镰状细胞病（SCD）是一种复杂的血栓炎症性疾病，其中溶血、血小板活化、血小板增多症、炎症和内皮活化相互作用，形成一个复杂的网络，造成持续的细胞损伤和血管功能障碍，导致血管阻塞危象（VOCs）、组织缺血和进行性终末器官损伤。血小板增多症在SCD中很常见，尤其是在应对急性胸痛综合征（ACS）、血管阻塞危象和慢性溶血时。血小板活性增加促成了促炎和促血栓环境。活化的血小板释放含有磷脂和炎症介质的血小板源性微粒（PMPs），这些微粒能增强凝血酶生成、捕获白细胞并促进细胞黏附，从而导致微血管内皮功能障碍和血管阻塞。本综述深入探讨了SCD中血小板增多症和PMP形成的机制，并讨论了靶向血小板活化以减轻炎症和血管并发症的治疗策略。
引言
镰状细胞病（SCD）是全球最严重的遗传性红细胞疾病。纯合子SCD的总患病率估计为每10万活产儿中有112例，非洲地区患病率最高，为每10万活产儿中有1125例。2021年全球疾病负担研究报告全球发病率增加了13.7%，在2000年至2021年间，估计有51.5万新生儿患有SCD。估计约有770万人患有SCD，主要集中在撒哈拉以南非洲地区。死亡率估计为每100儿童年7.3例，5岁以下儿童死亡率最高。
SCD的疾病谱包括一系列异质性基因型，包括纯合子血红蛋白S（HbSS），以及HbS与其他血红蛋白变异型或β-地中海贫血变异型（β+或β0）共遗传导致的各种复合杂合子状态，其中纯合子HbSS和复合杂合子HbS/β0是更严重的形式。HbS是由于HBB基因的单核苷酸替换（c.20A>T, p.Glu7Val）所致。在脱氧状态下，HbS分子形成分支聚合物，诱导镰状效应，导致红细胞变形性降低、硬度和脆性增加。这些构象变化导致血管阻塞和血管内溶血，引发一系列复杂的炎症警报信号级联反应，激活免疫细胞和内皮细胞，最终导致内皮损伤和组织损伤。
血小板增多症在SCD中很常见，在稳定期、血管阻塞危象期间以及危象后作为对慢性炎症、组织缺氧和内皮损伤的反应都有观察到。血小板在缺血再灌注损伤的炎症级联反应和SCD的促血栓状态中扮演重要角色。在内皮损伤部位，血小板通过血小板糖蛋白、内皮P-选择素和von Willebrand因子（vWF）之间的相互作用被激活。循环中的活化血小板已被证明可通过直接接触、黏附分子和NF-κB依赖性信号传导刺激内皮活化。此外，在SCD危象患者中观察到内皮和血小板微粒（PMPs）水平升高。在患有急性胸痛综合征的SCD患者肺血管中发现了富含血小板的血栓。在炎症状态下，循环血小板来源的微粒表达活化标志物，并且其表面膜上的促凝血特性（磷脂酰丝氨酸[PS]、血小板糖蛋白CD61、CD62P和凝血因子X）上调。
在本综述中，研究人员分析了SCD中血小板增多症的机制，以及血小板增多症、血小板活化和PMP生成之间的病理生理相互作用。最后，讨论了靶向血小板和PMP的治疗方法，以降低SCD中的炎症、血栓风险和血管阻塞。
镰状细胞病中血小板增多症的机制
血小板增多症定义为血小板计数高于450 × 10⁹/L，是SCD的一个公认特征。历史上，SCD中的血小板增多症被认为是偶然的和反应性的发现。在SCD中，血小板因暴露于ADP、凝血酶以及来自溶血红细胞释放的炎症介质而固有地活化。SCD中活化血小板数量的绝对值升高，增加了其黏附于内皮细胞和白细胞的潜力，导致阻塞血流的多细胞聚集体形成，从而延续组织损伤的循环。
SCD中血小板增多症的病因是多因素的，源于脾功能丧失、慢性炎症、缺血后缺血再灌注损伤以及促血小板生成驱动力的代偿性上调。
研究血小板增多症与镰状危象或稳定期之间关联的结果仍不一致。最近一项针对稳定期镰状细胞性贫血儿童的横断面研究报告，约30%的患者存在血小板增多症。在成年人中，可以在无症状期观察到血小板和巨血小板升高。此外，一些研究报告称在镰状血管阻塞危象期间和之后，血小板生成和聚集增加。同样，Yee等人描述了一例SCD患者在发生血管阻塞疼痛危象和阴茎异常勃起时出现伴有获得性von Willebrand病的极端血小板增多症的病例报告。
SCD中的血小板增多症具有临床意义，因为越来越多的证据表明它与急性和长期发病率相关。一项针对432名患者的队列研究表明，血小板和白细胞计数升高以及血红蛋白降低与急诊就诊频率增加相关。更值得注意的是，作者报告称，血小板计数每增加50 × 10⁹/L，急诊就诊风险增加22%。血小板被认为在急性胸痛综合征的发病机制中起作用，它们释放血管活性和促炎物质，加剧肺损伤和血栓形成。活化的血小板促成促血栓状态，增加显性和隐性脑梗塞的风险。在患有慢性腿部溃疡的女性SCD患者中观察到血小板计数升高，这种情况与血管功能障碍和血栓形成有关。
血小板生成已在肺部被发现，尤其是在全身炎症期间。肺内巨核细胞血小板生成有助于急性肺损伤后的血小板产生。研究表明，细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）可以通过巨核细胞上表达的Toll样受体4（TLR4）发出的炎症信号通路影响巨核细胞成熟和血小板生成。在一项SCD病例的尸检研究中，在急性胸痛综合征病例中发现了与内皮von Willebrand因子（vWF）聚集体沉积和肺血管病变相关的播散性肺血小板微血栓，这将血小板活化和内皮功能障碍的证据与临床表现联系起来。
脾功能减退与自体脾切除术
脾脏在血小板稳态和调节中起着重要作用。作为血小板的储存库，脾脏从循环中过滤老化和异常的血小板。脾功能受损导致循环血小板积聚。反应性血小板增多症是脾切除术后公认的特征，这是由于失去了调节性脾脏对血小板的滞留作用，导致释放到循环中的血小板增加。脾脏微循环中的缓慢血流速度会诱导体内脱氧，引起红细胞镰变。反复的脾脏梗塞导致进行性纤维化和萎缩（自体脾切除术），通常在5岁前发生。据报道，镰状细胞性贫血婴儿在12个月龄前就出现了脾功能丧失。SCD中的脾功能减退或自体脾切除术可导致血小板增多症波动，因为失去了脾脏对血小板的滞留和过滤功能。
溶血和慢性炎症导致的细胞因子驱动力增加
虽然很难确定导致SCD慢性炎症状态的触发事件，但溶血起着启动作用。高速溶血释放的游离血红蛋白超过了珠蛋白和血红素结合蛋白清除血红蛋白和血红素的内源性保护机制。游离血红蛋白和血红素都会清除一氧化氮（NO），降低其生物利用度。NO的消耗导致活性氧（ROS）增加、血管收缩和内皮功能障碍。在血管阻塞危象和急性胸痛综合征期间，血浆NO前体（L-精氨酸）水平降低。SCD患者的NO依赖性血流介导的血管舒张功能受损。炎症介质（白细胞介素、肿瘤坏死因子、趋化因子、血小板活化因子）募集巨噬细胞和白细胞，激活血小板，并增加血管细胞黏附分子（VCAM-1）和选择素（P-选择素和E-选择素）的表达。
循环中的人类血小板包含多种转录组，并且能够进行蛋白质合成。在信号依赖性调控下，活化的血小板可以合成新的蛋白质，如促凝血组织因子（TF）和促炎IL-1β。先前的研究表明，SCD患者的血小板含有更高水平的细胞因子mRNA，并且分泌更高水平的白细胞介素IL-1β、IL-6和可溶性CD40配体（sCD40L），同时表达丰富的膜结合CD40L和可溶性CD62P（P-选择素）。CD40L与其在抗原呈递细胞、B淋巴细胞和内皮细胞上表达的受体之间的相互作用，激活并启动血管内皮。这种慢性炎症环境助长了免疫细胞和血管内皮细胞释放IL-6。IL-6是反应性血小板增多症的关键因子，它刺激肝脏产生血小板生成素（TPO），导致巨核细胞前血小板生成上调。研究表明，IL-6水平升高与SCD患者血管阻塞危象、急性胸痛综合征、腿部溃疡、骨坏死、中风和阴茎异常勃起频率更高相关。
缺血再灌注损伤增强血小板活化和促血小板生成驱动力
在SCD中，在脱氧和复氧过程中反复的镰变和去镰变循环产生过量的ROS，这增强了内皮细胞和白细胞的活化，从而增加了黏附分子的表达。缺血后恢复血流会导致再灌注损伤，进一步加剧促炎反应和组织损伤。在细胞水平，长期组织缺氧期间发生无氧代谢和乳酸产生，导致ATP耗竭和酸中毒，从而产生次黄嘌呤。恢复氧输送的悖论性地产生超氧阴离子，因为次黄嘌呤转化为黄嘌呤和尿酸。
由于在缺血再灌注损伤期间产生更多的ROS，NO水平进一步降低，血小板活化和聚集的阈值降低。
受损细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），如高迁移率族蛋白1（HMGB1），它们可以与血小板TLR4结合，诱导血小板活化、颗粒分泌和聚集。先前在心脏组织损伤、烧伤和败血症中的研究表明，TPO水平升高与白细胞-血小板聚集、以及TPO与血小板P-选择素表达之间存在正相关。TPO阻断实验显示器官损伤和炎症细胞浸润减少。因此，在组织损伤存在的情况下，TPO作为急性期蛋白被炎症细胞因子上调。升高的TPO水平作为巨核细胞增殖的主要细胞因子调节剂，通过与受体MPL（髓增殖性白血病蛋白）结合，激活TPO-MPL信号轴，驱动血小板生成，作为全身炎症反应的一部分，伴随反应性血小板增多症和血小板更新增加。
血小板活化、血小板增多症与血小板源性微粒（PMPs）的相互作用
反应性血小板增多症通过增加可用于活化的血小板池，放大了溶血-炎症-组织缺血循环，从而助长了促凝血微环境。高血小板更新率促进了不成熟、过度活跃的血小板的存在，这些血小板表面活化标志物表达增加。
研究表明，活化的血小板释放PMPs，这些微粒通过增加PS暴露和增加凝血酶生成的表面积来进一步增强炎症。在定义为2年内至少发生3次血管阻塞危象的严重SCD患者中，发现PMPs水平高于非严重疾病患者。然而，PMPs在SCD发病机制中的作用尚未完全阐明，因为PMP的分离和回收存在许多挑战。基于当前文献，研究人员提出了一个潜在的机制框架，说明PMPs如何促成SCD中的炎症反应和促凝血效应。因此，Virchow三联征——高凝血性（源于血小板诱导的促凝血活性）、内皮损伤（源于溶血、ROS、炎症、血小板活化和异常的细胞间黏附）和血管淤滞（源于血管阻塞）——为动脉和静脉血栓形成创造了完美的环境，加剧了SCD中观察到的组织损伤。
PMPs的形成、检测和表征
细胞外囊泡是磷脂膜来源的囊泡，包含异质性的货物，如遗传物质、蛋白质、脂质和代谢物，在生理和病理过程中起着至关重要的作用。这些囊泡进一步分为亚组：纳米级外泌体（<100 nm）、微囊泡或微粒（100–1000 nm）和凋亡小体（>1000 nm）。PMPs从血小板或巨核细胞的质膜上出芽形成。PMP形成发生在细胞骨架重排和膜出芽过程中，当血小板或巨核细胞被活化或发生凋亡时。健康个体中约存在10⁴ PMPs/μL，其中大部分CD41+ PMPs来自巨核细胞，表明它们在体内的生成有助于正常止血。然而，在炎症性疾病如SCD、肝素诱导的血小板减少症、癌症、抗磷脂综合征、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮中，检测到显著更高浓度的由活化血小板产生的PMPs。与它们的活化血小板亲本类似，这些PMPs携带多种生物分子，包括miRNA、转录因子、蛋白质、P-选择素、细胞因子、趋化因子、炎症介质以及各种受体和配体，能够进行从头蛋白合成并诱导SCD中的内皮功能障碍。
PMPs的特异性标志物是CD41、CD61、CD42b或CD62P（P-选择素）。在基础条件下，PMPs通常被认为来源于表达CD41+、CD42b+和全长丝蛋白A且阴性活化标志物的巨核细胞。在炎症条件下，PMPs来源于循环中的活化血小板，这些血小板外化PS、P-选择素、溶酶体相关膜蛋白-1和凝血因子X。外化的PS也为促凝血复合物，如凝血酶原酶和X酶，提供了额外的磷脂表面。尽管PMP miRNA在SCD中的功能作用尚未被探索，但Laffont等人已表明，来自活化血小板的PMPs含有miRNA（miR-223），这些miRNA在体外被内皮细胞内化。具体来说，miR-223在mRNA和蛋白质水平上调控内源性内皮基因FBXW7和EFNA1。在其他疾病的研究中也观察到PMP衍生的miRNA转移到肝细胞（小鼠部分肝切除后）、肿瘤细胞（导致生长抑制）和巨噬细胞（改变其转录组并重编程其功能）。
PMP检测中存在必须解决的方法学挑战，以确保准确的定量和可重复的临床解释。分析前变量，如采集管的选择、抗凝剂效应、运输、储存、温度以及采集与处理之间的时间，是测量有效性的关键决定因素，但仍是被低估的变异来源。
具有里程碑意义的大规模EVBB研究证明了不同处理间隔和采集管（包括血清、常规使用的抗凝剂和专用防腐剂）对外囊泡分析的影响。几项研究表明，血清比血浆和EDTA管含有更高水平的活化血小板细胞外囊泡，这是由于凝块形成过程中血小板活化所致。Palviainen等人观察到柠檬酸盐血浆比EDTA血浆产生更高浓度的血小板来源的细胞外囊泡，这表明柠檬酸盐在抑制血小板活化方面效果较差，从而在血液采集期间和之后在样本中产生了微粒。相比之下，其他研究得出结论，柠檬酸盐采集管最适合微粒分析。
样本处理时间也存在差异。EVBB研究建议在样本采集后1小时内使用酸性柠檬酸盐葡萄糖（ACD）或EDTA管，而Baek等人建议立即处理或等待24小时，以避免在离心过程中疑似去除细胞外囊泡。已证明样本在运输过程中摇晃会增加PMPs释放，这可能是由于血小板活化。然而，运输过程中样本管垂直固定似乎限制了微粒的生成。已知冻融循环会影响体外PMP水平，但尚未观察到-80°C深度冷冻储存的影响。冷冻前残留的血小板有可能产生更多微粒。因此，应采用严格的离心方案来制备乏血小板血浆和PMPs。
对于结构、大小和群体研究，最常使用流式细胞术。传统流式细胞术的主要局限性是难以检测不表达或低密度表达特异性蛋白标志物的小群体PMPs，以及难以定量小于400 nm的PMPs，因为流式细胞仪中用于膜联蛋白V（通常用作微粒上PS的通用标志物）的激光激发波长为488 nm。单个仪器校准以选择适当的数据采集触发通道、使用聚合物珠作为参考颗粒以及选择缓冲液以设置可接受的阈值水平是需要采用的实验技术。最近，纳米流式细胞术已被证明能够更灵敏地检测细胞外囊泡。
显微镜方法如透射电子显微镜和原子力显微镜能够可视化PMPs并确定其结构，但劳动密集且需要大量的样本制备时间。结合免疫测定，原子力显微镜在检测小于475 nm的CD41阳性PMPs方面已被证明优于传统流式细胞术。纳米颗粒跟踪分析（NTA）依赖于细胞外囊泡在液相中的布朗运动进行定量，在检测小于300 nm的囊泡方面，其灵敏度也优于传统流式细胞术。NTA的主要局限性在于无法区分目标细胞外囊泡与溶液中大小相似的颗粒，如蛋白质聚集体或脂蛋白。为NTA添加荧光模式以检测荧光标记的细胞外囊泡可以改进该技术并提高准确性。
为了表征PMPs的生物学功能，采用了促凝血测定、基于PS暴露或CD42a（GPIX）和CD42b（GP1b）表达的酶联免疫吸附测定、蛋白质组学、脂质组学和microRNA分析。值得注意的是，这些研究在分析前阶段，特别是采集管和离心方案上存在不同的方法。因此，难以确定用于PMP定量和表征的最稳健方法。
活化的促凝血性血小板外化PS，表现出膜起泡并释放微粒。考虑到上述模式及其局限性，量化PMP上外化PS的变异性可以得到合理解释。Arraud等人使用冷冻透射电子显微镜和靶向PS的膜联蛋白V偶联金纳米颗粒标记，报告称大约50%的PMPs表面不表达PS。值得注意的是，该研究样本来自5名健康供者，离心后的乏血小板血浆中含有非常罕见的未活化血小板，这表明所用方法未引起血小板活化。因此，检测到的PMPs可能来自这些健康供者，他们不太可能患有可诱导血小板活化和促凝血状态的潜在炎症疾病。PS检测率较低的另一种可能性是电子显微镜中使用的严苛样本制备程序可能会改变脂质双层结构并影响暴露的PS。
因此，PMP定量和表征的结果可能因患者队列、分析前变量和所使用的技术而异。国际细胞外囊泡学会承认缺乏标准化方法是一个主要障碍。用于质量控制和内部比较的正交方法可能是首选方法。
许多研究探讨了来自不同细胞来源（包括红细胞、白细胞和内皮细胞）的微粒在SCD中的作用。对这些微粒的全面讨论超出了本综述的范围。简而言之，脆弱的红细胞由于其膜薄弱，会出芽产生表面暴露PS的微粒。红细胞源性微粒中的血红蛋白可以清除NO，从而在急性镰状细胞危象期间增加已经耗尽的NO负担。此外，这些微粒已被证明可在体外将游离血红素转移至培养的内皮细胞，诱导氧化应激和凋亡。红细胞源性微粒可以诱导内皮细胞中细胞间黏附分子（ICAM-1）过表达，从而触发促凝血表型并促进中性粒细胞黏附。在纯合子SCD患者中，Dembélé等人观察到更高浓度的红细胞源性微粒，但与高溶血性镰状表型的明确关联尚不明显。在镰状细胞危象的炎症状态下，活化的单核细胞和内皮细胞也会释放携带TF的微粒，这些微粒可以激活凝血级联反应，促进进一步的内皮细胞黏附并放大血栓炎症反应。
SCD中的血小板炎症小体
炎症小体是介导炎症反应的大型蛋白质复合物，有三个主要组成部分：一个上游传感器分子、一个衔接蛋白和一个下游效应蛋白。核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体已成为SCD中关键的炎症介质。该复合物包含NLRP3（一种响应损伤相关分子模式或DAMPs的免疫传感器）、前体caspase-1（一旦活化，可切割炎症细胞因子）和含CARD的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）（连接NLRP3和前体caspase-1的衔接蛋白）。NLRP3炎症小体激活始于启动阶段，其中DAMPs与TLRs结合，导致NLRP3、caspase-1和前体IL-1β的转录和表达。随后是激活阶段，其特点是募集ASC和前体caspase-1。
来自SCD患者的血小板表现出上调的NLRP3炎症小体活化，其特点是NLRP3:ASC复合物形成增加和caspase-1活性升高。这种上调在稳定期和血管阻塞危象期间均可观察到，但在危象期间更为显著。这种活化是由镰状红细胞和血浆中的炎症刺激（包括通过TLR4发信号并与其血小板中caspase-1活化相关的HMGB1）驱动的。Bruton激酶（BTK）在调节NLRP3炎症小体形成和caspase-1活化中起作用。
在SCD小鼠中，活化的血小板NLRP3炎症小体促进释放含有强效IL-1β和caspase-1的细胞外囊泡（50–200 nm），这些囊泡与中性粒细胞结合，导致肺血管中的血小板-中性粒细胞聚集。抑制caspase-1或IL-1β不仅消除了细胞外囊泡的产生，还减轻了NLRP3炎症小体活化，从而防止下游的血小板-中性粒细胞聚集并恢复微血管血流。
PMPs促成SCD中的促凝效应和血管功能障碍
内皮功能障碍由慢性炎症、血小板活化和细胞间黏附增加驱动，导致SCD的血管病变。微粒在SCD血管功能障碍中的作用是从具有相似炎症、血栓形成、内皮损伤和缺血再灌注损伤特征的心血管疾病研究中推断出来的。PMPs已被证明可在体外调节单核细胞对内皮细胞的黏附，并通过为凝血因子组装提供表面和在许多血栓性疾病中释放TF来发挥促凝血效应。
一项体外促凝血活性比较研究发现，PMPs的表面比活化血小板的表面促凝血能力强约50-100倍。在镰状细胞危象期间，来自活化血小板、单核细胞和内皮细胞的含有TF的微粒被释放，缩短了血浆凝固时间，从而证明了其促凝血活性。这种促血栓状态因止血异常而持续存在，如天然抗凝剂（蛋白C和S）减少、凝血酶生成、纤维蛋白原、TF、d-二聚体、血小板αIIb β3整合素活化和血小板增多症增加。活化的血小板及其PMPs表达CD62P（P-选择素）和CD40L，促进与内皮和白细胞的结合，进一步增强黏附、中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成和内皮功能障碍。
含有IL-1β和caspase-1的PMPs与SCD小鼠模型和人类血液微流体系统中急性胸痛综合征的肺血管阻塞有关。急性肺动脉高压，通过三尖瓣反流速度≥2.5 m/s间接评估，据报道是死亡率的主要危险因素。在患有急性呼吸窘迫（由于急性胸痛综合征）的SCD患者中发现存在肺血管功能障碍。一项小型前瞻性队列研究表明，患有急性胸痛综合征和肺动脉高压的患者，其红细胞和PMPs水平高于患有严重社区获得性肺炎的非SCD患者和健康对照组。
血小板和PMPs作为治疗靶点
羟基脲
羟基脲（HU；羟基碳酰胺）是一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，三十多年来一直是SCD治疗的基石。除了增加胎儿血红蛋白生成从而部分抑制HbS聚合的临床益处外，它已被证明可降低血小板和白细胞计数、减少内皮黏附分子并增加NO和环核苷酸水平，从而发挥其抗炎和抗血栓作用。Nébor等人已证明，在儿童SCD中，HU治疗与总血浆微粒（主要来自红细胞源性微粒和PMPs）的减少相关。相反，在未治疗的儿童中观察到胎儿血红蛋白与血浆微粒（包括PMPs）之间存在负相关。
Garnier等人已证明，来自红细胞和具有高PS暴露的血小板的微粒优先结合内皮细胞并诱导ICAM-1表达，从而增加中性粒细胞黏附。这种ICAM-1的诱导被HU治疗减少，并在镰状危象期间增加；因此，提示HU可能减少微粒上PS的外化，减轻它们诱导内皮细胞促炎表型的能力。这些发现强调了HU在靶向微粒方面可能发挥双重作用：减少它们的数量并调节它们触发炎症级联反应的功能能力。
抗血小板治疗
SCD中抗血小板治疗的证据仍然有限。尽管阿司匹林在心血管疾病中广泛应用，但其在SCD中的效用缺乏强有力的临床试验支持。理论上，抗血小板药物通过靶向血小板活化和聚集，从而减少炎症、改善微循环血流和减轻血管阻塞，有望成为一种潜在的治疗方法。然而，关于使用阿司匹林的研究是历史性的、统计效力不足且结果阴性。一项针对普拉格雷（一种结合血小板上ADP P2Y12受体的噻吩并吡啶）的大型跨国随机对照试验未证明其能减少儿童和青少年SCD患者的血管阻塞危象。HESTIA1剂量探索研究已为替格瑞洛（另一种P2Y12受体抑制剂）在儿童和青少年SCD患者中的药代动力学和安全性数据提供了依据，显示出剂量依赖性的血小板抑制作用且耐受性良好。然而，后续研究HESTIA3发现替格瑞洛在减少血管阻塞危象方面与安慰剂相比无疗效证据，导致试验提前终止。两组患者年龄分布相似，约60%患者年龄≥12岁，40%年龄≤12岁。在HESTIA1中，给药后2小时的血小板抑制范围为6%至73%，而HESTIA3中的中位抑制率为55.7%。尽管替格瑞洛组和安慰剂组的出血事件相似（均为9%），但替格瑞洛组有一例患者发生致死性颅内出血。未能达到主要终点可能归因于次优的血小板抑制。此外，SCD中体内血小板活化、炎症、内皮功能障碍和微血管阻塞的复杂性，可能无法通过单一疗法来缓解。确定更高水平的血小板抑制是否能在平衡出血风险的同时产生有益结果仍然具有挑战性。
P-选择素阻断
Crizanlizumab是一种靶向活化血小板和内皮细胞上P-选择素的人源化IgG2 κ单克隆抗体，它阻断P-选择素与白细胞上P-选择素糖蛋白配体1（PSGL-1）之间的相互作用，从而抑制血小板-白细胞聚集体。在临床前研究中，P-选择素阻断还减少了TNF-α诱导的中性粒细胞-血小板聚集体形成，改善了SCD小鼠的微血管灌注并减少了肺充血。具有里程碑意义的2期SUSTAIN试验证明，与安慰剂相比，年血管阻塞危象中位发生率降低了45.3%。然而，3期STAND试验未显示crizanlizumab在主要和次要终点上优于安慰剂。非劣效性结果归因于患者选择、医疗环境的地理差异以及疫情期间报告危象的患者数量少。其他靶向活化血小板、内皮和白细胞相互作用的新药正在临床前研究中进行调查。IHP-102是一种具有双重抗P-选择素和抗补体活性的新型糖基药物，在SCD小鼠中显示出肺血管阻塞减少超过75%。PSGL-1糖模拟物（P-G6）是另一种强效的P-选择素抑制剂，已在体外和体内证明能减少血小板-白细胞聚集，因此代表了一种潜在的抗血管阻塞候选药物，且不增加出血风险。
BTK抑制剂
已知活化的血小板表达包含模式识别受体NLRP3、ASC和BTK的炎症小体复合物，BTK调节caspase-1的活化和IL-1β的裂解。NLRP3炎症小体介导血小板活化、聚集和IL-1β依赖性炎症，所有这些都导致内皮功能障碍。在SCD小鼠中观察到血小板P-选择素表达增加、ATP分泌、血小板铺展、聚集、血栓形成、NLRP3:ASC形成和caspase-1活性增加，但在对照小鼠中未观察到。抑制caspase-1和IL-1β途径可防止PMP生成和血小板-中性粒细胞聚集。使用ibrutinib（一种BTK抑制剂）治疗可显著抑制所有这些过程，而NLRP3激活剂尼日利亚菌素可逆转这些抑制作用，表明ibrutinib通过NLRP3炎症小体复合物干扰血小板活化。
结论
在SCD中，溶血引发游离血红蛋白、血红素和红细胞损伤相关分子模式的过度释放，造成过度的氧化应激，通过TLR4信号传导激活先天免疫系统并触发内皮活化。由于SCD中持续的炎症状态，血小板被慢性激活，其证据是P-选择素表面表达增加、可溶性炎症介质（sCD40L）和炎症细胞因子释放。HMGB1通过刺激ADP分泌和增加血小板表面P2Y12受体来调节炎症并激活NLRP3炎症小体。在SCD患者稳定期和危象期间常见的血小板增多症，通过增加可用于病理性相互作用的活化血小板数量，进一步放大了促血栓环境。
考虑到分析前变量和各种技术在外囊泡定量和表征方面的局限性，体内和体外研究已显示，来自活化血小板的PMPs与其表面PS的外化相关，并可能作为生物分子的包裹，包括miRNA、转录因子、TF和细胞因子如IL-1β和caspase-1。这些内容的释放促进血小板-白细胞-红细胞聚集、中性粒细胞胞外诱捕网形成和凝血级联活化，导致血管阻塞和内皮功能障碍。需要进一步研究来评估SCD患者在血小板增多症期间（无论是在稳定期还是在危象期间）的血小板活化程度和PMP形成。
靶向血小板活化的治疗药物的临床试验尚未显示出显著的益处。目前，HU仍然是唯一能有效减少血小板和微粒数量及其促炎作用的药物。靶向血小板-白细胞聚集和血小板炎症小体的治疗药物的临床前研究显示出有希望的结果，可能在未来提供优势。
