真菌感染仍是全球人类健康的重大挑战，每年导致数十亿例感染及数百万死亡病例。阐明抗真菌免疫机制是开发高危患者替代疗法的重要前提，该类患者多为免疫功能受损人群。抗真菌免疫应答的解析因宿主细胞群的异质性及真菌在宿主体内采用的适应策略而复杂化，这些策略亦可在感染过程中驱动多个不同的菌群亚群。本文中，研究人员讨论了团队近期发现及医学真菌学领域的进展，该领域通过创新性的跨学科方法，更清晰地界定了影响宿主-真菌互作及感染结局的多层复杂性。最后，文中列举了基础研究发现转化为患者新型治疗方案的实例，这些转化可能代表医学真菌学这一不断发展的领域的革命性变革。
INTRODUCTION
研究人员于2018年建立独立课题组，决心采用跨学科方法开展真菌性脑膜炎及脑部感染的免疫学研究。其在早期的学术影响力文章中曾强调，广泛阅读本领域外文献对拓宽视野、提出新问题至关重要，这也是其给予新晋独立PI的首要建议。过去数年间建立的跨学科合作对研究工作起到了关键作用，推动团队逐步阐明宿主免疫应答对微生物表型的影响及感染所致的神经系统后果。本文系统梳理了近5年的研究进展，以及医学真菌学中源于跨学科理念的关键新发现。
HOST CELL HETEROGENEITY
5年前，神经免疫学家首次描述了脑组织驻留巨噬细胞（即小胶质细胞）的异质性，发现其在神经退行性疾病背景下可分化为“损伤相关小胶质细胞”（DAMs），并主动参与病理进程。随后的全基因组关联研究（GWAS）在其他神经退行性疾病中也鉴定出DAM相关基因多态性，尤其在阿尔茨海默病中表现显著。受此启发，研究团队利用单细胞RNA测序技术，在隐球菌性脑膜炎小鼠模型中鉴定小胶质细胞及其他髓系细胞的功能亚群，探究真菌感染脑组织中是否也存在DAM或其他功能亚群。研究发现，小胶质细胞的应答通常出现在感染晚期，与脑膜炎临床症状的出现同步。此时可检测到一类高表达炎症标志物及抗菌应答特征的小胶质细胞亚群，但其杀菌能力较弱，反而促进脑部病理性炎症。另一团队在使用不同血清型真菌的研究中得到了相似结果。不过，该亚群的转录谱与DAM并不相似，反而更接近系统性脂多糖（LPS）暴露后的小胶质细胞应答特征。因此，研究人员参照LPS研究中的命名，将其称为炎症相关小胶质细胞（IAMs），认为其代表微生物刺激诱导的小胶质细胞活化状态。
除IAM外，近年还鉴定出多种参与不同细胞进程的小胶质细胞亚群。例如，基于详细显微镜的分析发现了一类沿血管分布的小胶质细胞，可调节脑部血流及血管舒张，这类毛细血管相关小胶质细胞（CAMs）在中枢神经系统中发挥重要的稳态功能，与神经退行性疾病及感染中观察到的反应性小胶质细胞表型存在明显差异。
FUNGAL ADAPTATION TO THE HOST
关于小胶质细胞异质性与功能的研究揭示了一个更复杂的层面：真菌种群本身也具有异质性。传统上，从宿主组织及临床样本中分离的真菌通常被视作单一群体进行研究，但这些微生物可栖息于营养与氧浓度各异的微环境，显著影响应激反应及宿主适应策略。新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）是免疫抑制人群真菌性脑膜炎的主要病原体，既可在脑内形成大型真菌群落（隐球菌瘤），也可存活于髓系细胞（如小胶质细胞）的吞噬体中。近期研究还鉴定出更适应脑部播散、且与免疫细胞互作改变的新型隐球菌形态表型。研究人员发现，小胶质细胞（尤其是IAM亚群）可携带活的新隐球菌，且胞内酵母群体的表型与胞外酵母（隐球菌瘤）存在差异。胞外酵母会上调铜转运蛋白以适应脑组织低铜环境，其对铜饥饿的适应能力是毒力必需条件；而胞内寄生的小胶质细胞中的隐球菌则免受铜饥饿压力，提示其可能从宿主细胞中获取铜源。这项工作推动了研究人员对真菌体内适应策略的探索，即资源代谢竞争如何驱动异质性并影响宿主-真菌互作，这也是近年医学真菌学的重要进展方向。
在阴道黏膜部位，锌的可利用性显著影响白色念珠菌（Candida albicans）的表型——该菌是真菌性黏膜感染的主要病原体，每年导致约20亿例阴道感染。缺锌条件下，白色念珠菌会产生一种名为Pra1的锌 scavenging分子，该分子具有促炎作用，可招募并激活中性粒细胞，进而驱动阴道炎症状。动物实验中，恢复小鼠阴道黏膜锌水平可减少中性粒细胞炎症；小规模临床试验显示，使用含锌阴道凝胶的女性感染及相关症状得到缓解。对于胞内寄生真菌，生物信息学分析发现组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）中富含半胱氨酸的结蛋白（knottins）家族显著扩张，该类蛋白对真菌在巨噬吞噬体中的存活至关重要，并在小鼠感染模型中贡献毒力。此外，真菌毒力因子的功能具有环境依赖性，呈现出明显的微环境特异性适应特征。以白色念珠菌毒素candidalysin为例，其最初被鉴定为黏膜感染的关键毒力因子，可促进真菌穿透上皮屏障；但后续研究发现，candidalysin在其他组织中可驱动保护性免疫应答，促进真菌清除。在共生状态下，candidalysin对维持白色念珠菌在胃肠道及口腔黏膜的定植至关重要，其表达受宿主免疫及肠道菌群互作的精细调控，是真菌在宿主中建立定植生态位的核心因素。
IMMUNE METABOLISM AS A DRIVER OF INFECTION
真菌对环境适应能力的背后，是免疫细胞为满足功能需求所面临的巨大能量代谢挑战。近年研究逐步揭示了代谢重编程对抗真菌免疫的支撑作用。研究人员近期支持了一项针对NAD合成通路关键酶NRK1在隐球菌感染中作用的研究：NRK1缺陷动物模型中，T细胞的活化与功能调控出现异常——缺失NRK1的T细胞虽产生更高水平的促炎细胞因子TNFα与IFNγ，但同时伴随氧化应激水平升高及细胞死亡增加。在真菌感染进程中，NRK1缺陷小鼠的感染器官中效应T细胞数量减少，T细胞氧化损伤标志物表达上调，脑部真菌负荷显著升高。对于其他病原真菌，免疫细胞代谢适应同样决定感染结局与患者易感性。例如，白色念珠菌感染中，巨噬细胞表面C5a受体1（C5ar1）的信号可通过mTOR通路重塑细胞代谢，促进巨噬细胞存活；C5ar1缺陷小鼠因巨噬细胞代谢与存活失调，对白色念珠菌的免疫力丧失，且临床数据显示补体C5水平及C5基因多态性与患者预后显著相关。糖尿病、铁过载或营养不良导致的代谢异常会增加毛霉目（Mucorales）真菌的感染风险——该类感染常危及生命或导致毁容。最新研究表明，血清白蛋白缺乏与毛霉病患者不良预后相关，其机制与脂肪酸合成减少有关：白蛋白-脂肪酸通路可抑制真菌毒力因子表达，限制其在宿主内的生长。
THERAPIES BEYOND ANTIMICROBIAL DRUGS
对真菌体内适应及宿主代谢-真菌毒力互作的研究，为基础发现向替代疗法的转化提供了诸多契机。免疫疗法已在癌症治疗及重症COVID-19感染中取得显著成功，但在其他感染性疾病中的应用仍待探索。近期一项针对自身免疫多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层发育不良（APECED）患者的研究即为典型范例：该类患者因自身免疫缺陷常伴发黏膜白色念珠菌感染，机制研究发现口腔黏膜过量产生的IFNγ是其易感的关键因素；近期临床试验显示，阻断病理性IFNγ产生可同时减轻感染与自身免疫症状。
展望未来，研究团队及医学真菌学领域将基于这些基础发现，开发除抗菌药物外的新型抗真菌治疗策略。跨学科合作是实现这一目标的核心，也是文中所述多项进展的关键推动力。研究人员期待更多微生物学家与免疫学家携手攻克传染病研究中的重大问题，从而更好地管理与控制侵袭性真菌感染——这仍是当前全球人类健康面临的紧迫威胁。
