特发性炎性肌病 (Idiopathic inflammatory myopathies, IIM) 是一组异质性的自身免疫性疾病，可伴有皮肤、肺及其他器官系统的多种多样受累。皮肌炎 (Dermatomyositis, DM) 是伴有皮肤受累的原型 IIM，但其他 IIM 中出现 DM 特征性皮疹的现象引发了关于这些疾病是独立实体、重叠性疾病，还是 DM 谱系中亚型的疑问。重要的是，IIM 的不同皮肤表型可能与某些自身抗体、恶性肿瘤风险或间质性肺病 (Interstitial lung disease, ILD) 相关。在本综述中，研究人员概述了特征性的 DM 皮疹，并描述了其在其他 IIM 中的患病率，尤其是在抗合成酶综合征 (Antisynthetase syndrome, ASyS) 和重叠肌炎 (Overlap myositis) 中。研究人员强调了可能对诊断和预后有启示意义的突出皮肤表现，包括一些非典型、微妙或不寻常的临床表现。最后，研究人员回顾了针对无肌病性 (Amyopathic) 或难治性皮肤 DM 的现有及新兴治疗方案。
1. 引言
特发性炎性肌病 (Idiopathic inflammatory myopathies, IIMs) 是一组异质性的自身免疫性疾病，其特征是肌肉、皮肤、肺及其他器官系统受累程度不一。IIMs 包括皮肌炎 (Dermatomyositis, DM)、抗合成酶综合征 (Antisynthetase syndrome, ASyS)、多发性肌炎 (Polymyositis, PM)、免疫介导坏死性肌病 (Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)、包涵体肌炎 (Inclusion body myositis, IBM) 和重叠肌炎 (Overlap myositis)。不同 IIMs 之间可能存在显著重叠，但特征性的皮肤受累通常仅限于 DM、ASyS 和重叠肌炎。肌肉受累的模式以及疾病特异性自身抗体的识别有助于区分 IIMs。然而，对从头皮到脚趾（包括指（趾）甲和口腔粘膜）的整个皮肤系统的全面检查，可以揭示诊断并为预后提供信息。早期识别某些皮肤表现可能在确认性抗体检测之前数周就发现危及生命的 IIM 表型。因此，临床医生仔细评估疑似 IIM 患者的皮肤受累至关重要。在本综述中，研究人员总结了 DM 及其他 IIM 中的典型和非典型皮肤表现。讨论了皮肤活检的作用以及临床病理相关性的重要性。最后，研究人员强调了当前和新兴的系统性及局部治疗，这些治疗可能改善 IIM 的皮肤表现。
2. 肌炎综合征中的皮肤活检
当 IIM 患者出现提示性皮肤表现时，应考虑进行皮肤活检。DM 皮肤活检中的经典反应模式是空泡性界面皮炎伴细胞外粘蛋白沉积。一致的皮肤活检可以支持诊断，尤其是在抗体阴性、无肌病或临床表现不明确的情况下。然而，空泡性界面模式并非 DM 特有，在皮肤型红斑狼疮 (Cutaneous lupus erythematosus, CLE)、移植物抗宿主病、病毒疹、药物疹、皮肤淋巴瘤 (蕈样肉芽肿) 和多形红斑中也可观察到。粘蛋白沉积并非 DM 或 CLE 特有，可在湿疹性皮疹和光损伤皮肤中观察到。DM 的光学显微镜表现可与 CLE 完全相同。在一个最初被误诊（大多误诊为 CLE 或未分化结缔组织病 (Undifferentiated connective tissue disease, UCTD)）的 DM 队列研究中，82% 的患者观察到界面皮炎模式。有趣的是，与皮肤活检结果不一致的病例相比，具有符合皮肌炎特征的皮肤活检结果与诊断延迟相关。这可能是由于错误地假设患者患有狼疮，而实际上患有 DM。在评估被转诊用于疑似 CLE 的患者时，顾问医生应避免锚定偏倚和诊断惯性，应将未识别的 DM 作为替代诊断加以考虑。从明确的 DM 病例中获得的皮肤活检可能仍无法显示预期的界面皮炎模式。相反，它们可能类似于多形日光疹或其他经典反应模式（海绵状、银屑病样）。因此，在具有典型皮肌炎皮疹的背景下，即使没有来自皮肤的支持性组织病理学，也可以有把握地诊断为皮肌炎。皮肤活检的诊断价值不仅取决于技术操作，还取决于整合临床和组织病理学发现的能力。咨询具有炎症性皮肤病专业知识的皮肤科医生可能是可取的。
3. 皮肌炎中的皮肤表现
DM 是以皮肤受累为特征的原型 IIM，其皮肤表现可能容易识别、非常微妙，或在某些情况下不存在（“无皮炎性皮肌炎” (Dermatomyositis sine dermatitis)）。这些表现可分为层级组，包括支持临床识别的病理特征性和特征性表现。如后所述，DM 的“病理特征性”皮疹可在 ASyS 和特定重叠肌炎综合征中观察到。将这些病例“归类”为 DM 的一个亚型，还是将其“拆分”到非 DM 重叠性结缔组织病谱系中，对于寻求临床试验资格或药物保险覆盖的患者具有关键意义。因此，一些皮肤科医生主张将某些病例（例如包含 DM 特异性皮肤表现的病例）视为属于 DM 谱系的一部分。在支持后续 FDA 批准用于 DM 的 10% 配方静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 的关键 3 期 ProDERM 试验中，排除标准包括 PM 和重叠肌炎。试验中的每位患者都表现出“典型皮疹”，但它包括了至少 11 名以抗合成酶抗体作为唯一肌炎特异性抗体的 DM 患者。国际疾病分类 (International Classification of Diseases, ICD) 代码 M33.1 用于 DM，将其应用于具有 DM 特异性皮肤表现的 ASyS 或重叠肌炎患者仍取决于临床医生的判断。
3.1 皮肌炎的病理特征性皮肤表现
Gottron 丘疹 (Gottron's papules)、Gottron 征 (Gottron's sign) 和向阳疹 (Heliotrope rash) 被认为是 DM 的病理特征性皮肤表现。Gottron 丘疹是出现在掌指关节和指间关节伸侧的红色至紫罗兰色扁平丘疹（图 1g）。手背受累的特定模式检查有助于区分 DM 和 CLE，因为 DM 的 Gottron 丘疹分布于关节之上，而 CLE 可能累及指间或关节间皮肤，掌指关节/近端指间关节上方相对不受累。Gottron 征是指肘部和膝盖等伸侧关节表面的红色至紫罗兰色斑片和斑疹，有时被误诊为斑块状银屑病。向阳疹是上眼睑的紫罗兰色红斑，以其名字源自紫花植物天芥菜 (Heliotropium arborescens) 而得名。偶尔会出现眶周水肿，皮疹可延伸至前额、下眼睑、内侧脸颊和鼻子。在深色皮肤中，红斑可能显得微妙或暗沉（图 3）。非典型向阳疹包括完全单侧的向阳疹、不伴皮疹的双侧眶周水肿，以及如图 5a 所示的单侧眶周水肿。鼻周区域、面部中部和嘴唇也可能出现水肿性受累，伴或不伴眶周受累。这可能类似血管性水肿。这些微妙或不寻常的变化可能是 DM 的唯一初始表现。
3.2 皮肌炎的特征性皮肤表现
DM 还具有支持临床诊断的特征性皮疹。光分布性红斑和异色症 (Poikiloderma) 可表现为前颈和上胸部的“V 形征 (V sign)”或后颈、肩部和上背部的“披肩征 (Shawl sign)”（图 1c 和 d）。这些应与称为 Civatte 异色症 (Poikiloderma of Civatte) 的慢性光损伤皮肤相区别，后者缺乏瘙痒或急性发作，且不伴有 DM 的其他特征。吊带背心征 (Halter-back sign)，也称为反向披肩征 (Reflected shawl sign)，描述的是典型的披肩征伴有背部中线皮肤相对不受累，然后下背部弥漫性受累（图 5c）。大腿外侧对称性异色症至丘疹性皮疹被称为“枪套征 (Holster sign)”（图 1e）。指（趾）甲受累常见，常表现为参差不齐的甲小皮、出血性甲周梗死以及明显的甲周红斑和毛细血管扩张。然而，这些肉眼可见的体征在系统性硬化症 (Systemic sclerosis, SSc) 和系统性红斑狼疮 (Systemic lupus erythematosus, SLE) 中也可观察到。甲皱毛细血管镜检查在 DM 中观察到的硬皮病模式的高患病率可将其与 PM 区分开来，而某些毛细血管随时间发生的变化有助于在一定程度上区分 DM 和 SSc。DM 中的毛细血管镜发现往往随整体疾病控制而改善。头皮皮肤在皮肌炎中常受累，常与其他头皮疾病如银屑病、脂溢性皮炎、脱发和其他炎症性头皮疾病相混淆。头皮可出现弥漫性银屑病样斑块，或表现为头皮皮肤强烈瘙痒且通常治疗抵抗的异色症和毛细血管扩张。
3.3 皮肌炎其他值得注意的皮肤体征和症状
DM 中的瘙痒是一个非常突出的症状，与疾病严重程度相关，并且与特应性皮炎或银屑病的瘙痒相比，生活质量更低。与 SLE 相比，DM 患者经历更普遍、更严重且治疗抵抗的瘙痒。这在鉴别无肌病性 DM (Amyopathic DM) 和 CLE 时很有帮助。角状抓痕不应与自发性血管病变性溃疡相混淆，因为通常可以获取到瘙痒性皮肤的搔抓史。异色症 (Poikiloderma) 包括表皮萎缩、色素沉着异常（同时存在色素沉着过多和色素减退）以及毛细血管扩张三联征。它可能与 DM 典型受累部位（胸部、颈部、上背部、大腿）的丘疹性变化同时发生，或更广泛地出现在其他皮肤区域（图 6a）。皮肤钙质沉着症 (Calcinosis cutis) 描述为不溶性钙盐在皮肤、皮下组织、肌腱、筋膜和肌肉中的异常沉积。虽然最常见于控制不佳的 DM 中，但也可见于其他炎性肌病，包括 ASyS、SSc 和混合性结缔组织病 (Mixed connectative tissue disease, MCTD)。钙质沉着可表现为浅表丘疹和结节、深部皮下病变，或弥漫性肌筋膜平面沉积。钙化可能通过皮肤排出，导致感染和溃疡。皮肤溃疡将在后文抗 MDA5+ DM 和副肿瘤性 DM 的背景下进行讨论。DM 中的其他罕见表现包括“鞭笞样” (Whip-like) 红斑、小叶性脂膜炎、口腔粘膜溃疡、红皮病以及模拟毛发角化病的毛囊角化性丘疹（“Wong 型 DM”）（图 5，图 6）。
4. 炎性肌病相关皮肤表现的模拟病
皮肤型 DM 常被误诊为 CLE，如果不进行肌炎特异性检查，可能被标记为 UCTD。与抗肿瘤坏死因子 (Anti-TNF) 治疗相关的药物疹包括 DM、银屑病样疹和药物性狼疮，所有这些都可能彼此非常相似。其他临床模拟病包括斑块状银屑病、特应性皮炎、玫瑰痤疮、毛发红糠疹、空气传播或其他过敏性接触性皮炎、黑棘皮病、光毒性药物疹、多形日光疹以及异色症性蕈样肉芽肿（皮肤淋巴瘤）。糙皮病 (Pellagra) 由烟酸 (维生素 B3) 缺乏引起，可表现为对称性和双侧光分布性皮疹，覆盖上胸部和颈部，类似披肩征和 V 形征。旋毛虫病 (Trichinosis) 可引起眶周和面部水肿，伴随肌痛、肌酸激酶 (Creatine kinase, CK) 升高、结膜炎、发热和皮疹。Gottron 丘疹的模拟病包括疣、指节垫、持久性隆起性红斑和多中心网状组织细胞增生症。严重的技工手 (Mechanic's hands) 和徒步者足 (Hiker's feet) 可模拟获得性掌跖角化病。
5. 皮肌炎中的皮肤表型
皮肤系统的检查可以提供有关肌炎特异性抗体状态的有用指标，尽管敏感性并非完美。抗 Mi2+ DM 通常表现出典型的 DM 表现，抗 SAE+ DM 可表现为弥漫性和难治性皮肤受累。研究人员不再详细阐述这些抗体，因为它们的皮肤表现并非特别具有特征性。
5.1 抗 MDA5+ DM 表型
早期从视觉上识别抗 MDA5+ DM 作为一种表型综合征——而非抗体检测结果——至关重要，因为伴有快速进展性间质性肺病 (Rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD) 的病例具有高发病率和死亡率风险。值得注意的是，抗 MDA5 抗体可以波动、以低滴度出现，或在 17% 的病例中通过线性免疫印迹法无法检测到。在高度提示性临床特征面前抗体检测阴性，应提示重复检测（图 1f 和 g）。抗体检测的周转时间可能在 2 到 8 周之间。这种延迟在 RP-ILD 病例中尤其成问题，因为在这些病例中，疾病稳定和早期移植评估是紧迫的首要任务。这突显了及时识别在抗 MDA5+ DM 中更常出现的独特皮肤表现和皮肤外表现的重要性。这些表现包括发热、淋巴细胞减少、红细胞沉降率 (Erythrocyte sedimentation rate, ESR) 升高、肝酶升高、铁蛋白升高、手部肿胀（外周和肢端关节炎）、就诊时呼吸困难、ILD 以及较低的肌炎患病率。与抗 MDA5− DM 相比，在抗 MDA5+ DM 中更频繁出现的皮肤体征包括技工手、掌部丘疹、掌部红斑、弥漫性脱发、口腔粘膜疼痛/溃疡、脂膜炎以及发生在 Gottron 丘疹、肘部或指腹和甲周区域的血管病变性溃疡（图 2）。DM 的病理特征性皮肤体征，如 Gottron 丘疹/征和向阳疹，在抗 MDA5+ DM 和抗 MDA5− 队列中均可出现，两组间其患病率无统计学显著差异。特别重要的是仔细检查肢端区域以识别抗 MDA5+ DM。手部肿胀与抗 MDA5+ DM 显著相关，可能模拟 SSc 早期水肿期的“肿胀手”。虽然溃疡可能在恶性肿瘤和其他抗体谱的背景下发生，但其分布在手背 Gottron 丘疹之上，在抗 MDA5+ DM 中尤为可识别和特征性。溃疡和网状青斑样病变也可能影响甲周皮肤、指腹、足和脚趾。在抗 MDA5+ DM 中存在这些血管病变性皮肤溃疡与 ILD 风险增加相关。技工手在抗 MDA5+ DM 中比其他 DM 亚型更常见，但它们在 ASyS 和硬化性肌炎综合征中的出现表明，应将其解释为独立于自身抗体状态的高危 ILD 发现。手掌侧需要特别关注，因为该区域存在疼痛性和红斑性丘疹。当位于屈侧指间关节上时，这些病变被称为“反向 Gottron 丘疹 (Inverse Gottron papules)”，可能为角化过度或溃疡性。丘疹也可能出现在手指侧缘。即使在缺乏向阳疹或 Gottron 征等病理特征性皮疹的情况下，这些掌部和指侧丘疹表现已在 MDA5 相关的 RP-ILD 中被描述。掌部红斑已被确定为急性/亚急性 ILD 的独立预测因子，并与抗 MDA5 阳性相关。在抗 MDA5+ DM 中，口腔表现包括牙龈毛细血管扩张、溃疡和口腔疼痛。与其它 DM 队列相比，口腔溃疡在抗 MDA5+ DM 中更常见。最近报告了 10 例抗 MDA5+ DM 中的耳部受累，其特征是耳轮和对耳轮处的红斑性丘疹，伴或不伴溃疡。在这 10 例报告的耳部受累病例中，ILD 是普遍的，其中一半 (5/10) 死于致命的 RP-ILD。
5.2 恶性肿瘤
在副肿瘤性 DM 中更普遍的少数皮肤体征包括异色症、甲周红斑、皮肤溃疡、症状快速发作和典型皮肤受累（Gottron 征、面中部红斑、手臂和前臂红斑）。恶性肿瘤中的皮肤溃疡观察于除抗 MDA5+ DM 典型部位（手、伸侧）以外的皮肤表面。相反，更高的瘙痒患病率、临床无肌病性 DM 以及口腔表现的存在似乎与不伴恶性肿瘤的 DM 相关。
5.3 TIF1γ 和 NXP2
抗 TIF1γ 和抗 NXP2 是在副肿瘤性 DM 中最常检测到的自身抗体。与抗 TIF1γ+ DM 相关的皮肤表现包括弥漫性光敏性红斑、头皮皮疹、面部皮疹、V 形颈征、背部皮疹、枪套征、银屑病样病变，以及一种特征性的无症状异色症变体，称为“白上红 (Red on white)”斑片。可能出现疣状、无触痛的掌部病变，这与抗 MDA5+ DM 的疼痛性和红斑性掌部丘疹形成对比。为了进一步区分这两种抗体谱的肢端表现，认识到掌部红斑在抗 MDA5+ DM 中易于观察，但与抗 TIF1γ 阳性呈负相关是有帮助的。抗 TIF1γ DM 的硬腭上一个独特的发现是紫罗兰色卵圆形斑片，被称为“卵圆形腭斑 (Ovoid palatal patch)”（图 5b）。识别卵圆形腭斑应引起对 TIF1γ 自身抗体存在及其固有的副肿瘤性疾病关联的关注。除了典型的 DM 皮疹外，抗 NXP2+ 成人 DM 患者具有更高的皮肤钙质沉着症 (Calcinosis cutis) 和皮下水肿患病率，后者可能为全身性或偏好肢体，模拟深静脉血栓形成。如前所述，抗 NXP2+ DM 可能表现为 PM 表型（DMSD），伴或不伴面部水肿和甲周红斑。
5.4 深色皮肤中的考虑
色素沉着异常 (Dyspigmentation)（或色素沉着不均 (Dyschromia)）是炎症后色素沉着过多和色素减退的混合，在深色皮肤患者中通常更为明显。它源于影响表皮黑素细胞和含有黑素体的角质形成细胞的慢性界面皮炎，导致色素失禁进入下方真皮。在一个深色皮肤 DM 患者的病例系列中，色素沉着异常是一个频繁的皮肤特征，除了披肩征、V 形征和面部红斑等典型特征外，还同时存在色素沉着过多和色素减退。对深色皮肤患者 DM 病例的回顾性研究同样发现，色素沉着异常通常与其他典型的 DM 皮肤表现同时发生。显著的色素沉着异常可能是一个关键的临床发现，即使紫罗兰色红斑不太明显（图 3）。色素沉着异常不应被视为纯粹的非活动性损伤，因为它可能在持续性肌炎和皮肤炎症的情况下发生。晒伤征 (Sunburn sign) 和晒黑征 (Suntan sign) 是由 Chavez-Alvarez 等人在一项针对西班牙裔深色皮肤 DM 患者的回顾性研究中确定的。晒伤征定义为前额、脸颊、鼻子和下巴上的鲜红色红斑，而晒黑征被描述为晒伤征的可能后遗症，以同一区域出现棕灰色色素沉着伴轻微脱屑为特征。在评估的 37 例患者中，18 例出现晒伤征，22 例出现晒黑征。晒伤征和/或晒黑征的存在可能有助于深色皮肤患者（包括西班牙裔患者）的 DM 诊断，在这些患者中，典型的 DM 皮疹可能仅表现为晒黑的皮肤（图 3e 和 f）。
5.5 幼年皮肌炎
幼年皮肌炎 (Juvenile dermatomyositis, JDM) 儿童可表现出与成人 DM 中观察到的相同病理特征性、特征性和非特异性皮疹。在一项成人队列研究中，皮肤损伤的严重程度显著高于 JDM（分别为 70.3% 对 43.9%），反映在增加的皮肤瘢痕形成和异色症上。尽管在未控制的 JDM 中可观察到严重的钙质沉着，但 Rider 等人的队列研究并未显示 JDM 和成人 DM 组之间钙质沉着存在统计学显著差异。
6. 抗合成酶综合征中的皮肤受累
抗合成酶综合征 (Antisynthetase syndrome, ASyS) 是一种 IIM，被一些专家视为一个独立实体或 DM 的一种变体。其特征是存在抗胞质 tRNA 合成酶自身抗体、发热、肌炎、炎症性关节炎、雷诺现象和间质性肺病 (ILD)。ASyS 中最广泛公认的皮肤表现是指（趾）外侧出现的角化过度和皲裂斑块，称为技工手 (Mechanic's hands)（图 4c）。类似的皮肤表现也可出现在足部，称为技工足 (Mechanic's feet) 或徒步者足 (Hiker's feet)（图 4）。血管病变性和甲周表现可能与 ASyS 相关。甲皱病理包括甲周红斑、毛细血管袢扭曲和出血。在严重系统性疾病的背景下，已有指端缺血性改变的报道。值得注意的是，这些皮肤表现并非 ASyS 特有，也在 DM 和重叠肌炎中观察到。相反，在一项回顾性队列分析中，大约三分之一的 ASyS 患者被发现具有类似 DM 的皮肤受累，其中一些皮肤表现是 DM 特异性的（Gottron 丘疹、Gottron 征和向阳疹）。在另一项抗合成酶抗体阳性患者的汇总队列 (n=1462) 中，只有 28% 表现出技工手，而 32% 具有 DM 的典型皮肤表现。同样，De Lorenzo 等人报告了一组 132 名 ASyS 患者，其中 62% 有 DM 特异性皮肤受累，58% 有技工手。因此，多项队列研究表明 DM 特异性皮疹在 ASyS 中的发生率与技工手相同或更高，这挑战了技工手是 ASyS 标志性皮肤体征的传统观念。
7. 重叠肌炎中的皮肤受累
重叠肌炎 (Overlap myositis) 定义为肌炎与另一种自身免疫性结缔组织病 (Autoimmune connective tissue disease, AICTD) 特征的关联。在具有 SSc、SLE、混合性结缔组织病 (Mixed connective tissue disease, MCTD)、类风湿关节炎 (Rheumatoid arthritis, RA) 和干燥综合征 (Sjögren's syndrome, SjS) 特征的患者中可观察到肌炎。
7.1 系统性硬化症、硬化性肌炎和硬皮病性肌炎
关于重叠肌炎和 SSc 样特征的命名存在变异性。患者可能满足也可能不满足 SSc 或 IIM 的完整诊断标准，他们可能被标记为 SSc 相关肌病 (SSc-associated myopathy, SSc-AM)、SSc/PM 重叠、伴重叠肌炎的 SSc、硬化性肌炎/硬皮病性肌炎。在大型 SSc 队列中，在 9% 至 17% 的患者中观察到肌炎，与抗着丝粒抗体呈负相关，与抗 U1RNP、U3RNP、PM/Scl、RuvBL1/2 和 Ku 抗体呈正相关。这些患者具有局限性皮肤型 (lcSSc) 或弥漫性皮肤型 (dcSSc) SSc，其中 dcSSc 型在 SSc-AM 中占 60%，而在无肌病的 SSc 中占 32.6%（图 4b）。具有 SSc 样皮肤病和肌炎的患者可能具有典型的肿胀手、毛细血管扩张、钙质沉着和硬指症表现，伴发 lcSSc 或 dcSSc。硬指症 (Sclerodactyly) 是一个特别常见的体征，与重叠肌炎相关的抗体相关。在一项大型荟萃分析 (n=3487) 中，硬指症在抗 Mi2 中为 0%，在抗合成酶患者中仅为 12%，而在抗 PM-Scl 中为 76%，抗 U1RNP 中为 59%，抗 Ku 中为 38%。一个独特的表型是抗 PM/Scl 综合征，该队列中只有 30% 满足 SSc 完整标准，但 66% 具有硬指症，85% 具有 DM 特异性皮肤表现，并且令人惊讶的是，80% 具有技工手（高于比较 ASyS 组中的 58%）。识别该综合征具有相关性，因为它们倾向于发展 ILD (61%) 和显著的肌无力 (93%)，这种肌无力具有独特的模式，即手臂外展肌比髋屈肌更无力。图 4a 描绘了抗 PM/Scl 综合征患者的技工手。孤立的抗 Ku+ SSc 样疾病代表另一种重叠综合征，具有频繁的硬指症、lcSSc、肌炎和 ILD。该组未报告 DM 特异性皮疹。有趣的是，指端溃疡在伴有重叠肌炎的 SSc 样疾病中似乎要少见得多。抗 PM/Scl 综合征中仅有 5% 报告了指端溃疡，孤立的抗 Ku+ 队列中仅为 7.7%，而传统的抗着丝粒抗体阳性 SSc 组中为 55%。纤维化性皮肤病在纯 DM 中通常不被观察到 (<2%)，因此硬指症的存在应提醒临床医生重叠肌炎综合征的可能性。许多重叠队列以汇总或表格数据呈现，因此很难确定 DM 特异性皮肤病变与皮肤纤维化共存的真实频率。在 41 例抗 PM/Scl 重叠综合征患者中，至少有 21 名受试者 (51%) 具有硬指症和向阳疹或 Gottron 皮疹，验证了硬皮病性肌炎表型的概念。
7.2 混合性结缔组织病
MCTD 中肌炎的终生患病率似乎接近 51%，尽管在某些 MCTD 亚组中可能高达 77%。在一项对 79 名符合 Kasukawa MCTD 标准的患者的研究中，54.4% 观察到 CLE 样病变，60.8% 观察到 SSc 样病变，仅 5% 观察到 DM 样病变。然而，该队列未按肌炎存在情况进行分层，并且 79 名患者中只有 15% 有近端肌无力。尽管如此，MCTD 患者出现狼疮样和 SSc 样皮肤表现的频率似乎远高于 DM 样皮疹。
7.3 系统性红斑狼疮
在一项对 1718 例患者的回顾性研究中，系统性红斑狼疮 (Systemic lupus erythematosus, SLE) 中肌炎的患病率为 6.3%，其中 47% 的患者有 CLE（蝶形红斑、亚急性 CLE、慢性 CLE），41% 具有 SSc 相关皮肤表现，31% 具有皮肌炎特异性皮疹。考虑到这些数字，不能假设观察到 CLE 和 DM 特异性皮疹共存，但值得注意的是，33 名符合 SLE 国际临床协作组 (SLE International Collaborating Clinics, SLICC) 标准的 SLE 患者也表现出 DM 特异性皮肤皮疹。关于 SLE/DM 重叠的报告很少见，尤其是在两种实体皮肤受累的情况下。在某些情况下，被解释为 SLE 或 CLE 特异性的表现也在抗 MDA5+ DM 表型中观察到（例如模拟盘状 CLE 的环状瘢痕病变），这可能会限制其用于 SLE 分类标准的适用性。存在 SLE 特异性血清学或器官损伤为 SLE/DM 重叠提供了更有说服力的基础。仅凭血清学应谨慎解释，因为已知弱阳性抗 dsDNA 抗体在抗 MDA5+ DM 中罕见出现。某些 CLE 和 DM 皮肤表现之间的临床和组织病理学模拟使鉴别复杂化，多学科与皮肤科和皮肤病理学的合作可能会提高对疑似涉及皮肤的重叠病例的诊断信心。图 4 描绘了 SLE 相关肌炎患者的 CLE 病变：急性 CLE 的蝶形红斑（图 4d）、慢性 CLE 的肿胀性病变（图 4e）以及慢性 CLE 的早期掌部盘状病变（图 4f）。
7.4 类风湿关节炎
在 350 名 RA 患者的队列中，IIM 的患病率相当低，为 1.4%。RA、IIM 和皮肤表现最相关的重叠通常发生在抗 MDA5+ DM 中，其中抗环瓜氨酸肽 (Anti-cyclic citrullinated peptide, anti-CCP) 抗体的存在预示着更高的关节炎风险，这通常是首发症状。有趣的是，在 DM/RA 重叠中抗 MDA5+/anti-CCP 双阳性也与较高的恶性肿瘤风险相关，而单独的抗 MDA5+ DM 通常与恶性肿瘤无关。应将 DM/RA 重叠综合征与抗肿瘤坏死因子 (Anti-tumor necrosis factor, anti-TNF) 药物治疗 RA 引起的药物诱导性 DM 区分开来，这是一种罕见但明确描述的现象，通常需要停药。
7.5 干燥综合征
合并 IIM 与干燥综合征 (Sjögren's syndrome, SjS) 的关系似乎多变，一些研究报告高达 72% 的患者存在亚临床肌炎，而另一项随访 5 年的队列仅发现 1% 的原发性 SjS 患者出现明确的肌炎。在这些报告中，建议 IBM、PM 和 DM 可能与 SjS 相关发生。干燥性皮肤在 SjS 中常见，皮肤血管炎是一个显著的腺外并发症，但尚不清楚这些是否与肌炎相关。在日本 SjS 患者中观察到一种独特的皮疹，称为干燥综合征环形红斑 (Annular erythema of Sjögren's Syndrome, AESS)，在一例 SjS 相关重叠肌炎患者中，AESS 的活动性与肌炎活动性呈正相关。然而，AESS 是否是 CLE 的一个独立实体存在争议，因其皮肤活检中 CD123+ 染色、真皮粘蛋白沉积、对羟氯喹的反应性，以及其类似于亚急性 CLE 的多环病变和肿胀性狼疮的水肿性病变。
8. 其他特发性炎性肌病中的皮肤受累
8.1 多发性肌炎中的皮肤受累
多发性肌炎 (Polymyositis, PM) 的特征是缺乏皮肤受累和具有特定骨骼肌组织病理学发现的肌病。PM 的一个显著模拟病包括无皮炎性皮肌炎 (Dermatomyositis sine dermatitis, DMSD)，这是一种非典型 DM 变体，其特征是与抗 NXP2 抗体相关、缺乏病理特征性/特征性 DM 皮疹，以及在肌肉活检中观察到 DM 特异性发现，包括束周萎缩，伴或不伴肌束膜血管周围浸润。虽然比在 DM 中少见，但约 70% 的抗 NXP2+ DMSD 患者仍然表现出皮肤或皮下组织的某些受累（面部水肿、甲周红斑、皮下水肿）。面部水肿可以被解释为向阳疹的非典型变体。此外，一些 DMSD 患者在病程后期出现皮肤受累，范围在通过肌肉活检诊断后 0.5 至 32 个月。这些观察结果表明，一些 DMSD 病例可能被描述为具有不完全（顿挫型 (Form fruste)）的皮肤受累，或许类似于在低肌病性 DM (Hypomyopathic DM) 中检测到的微妙肌炎。
8.2 免疫介导坏死性肌病中的皮肤受累
免疫介导坏死性肌病 (Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) 的特征是肌肉纤维坏死伴极少炎症，可发生于抗 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶 (Anti-HMGCR) 或抗信号识别颗粒 (Anti-SRP) 抗体阳性。IMNM 可根据骨骼肌组织病理学、显著的 CK 升高以及罕见且轻微（如果存在）的皮肤外受累与其他 IIM 鉴别。在两项回顾性队列研究中，分别检查了 115 和 135 名抗体阳性 IMNM 受试者，大约 5% 和 4% 观察到向阳疹或 Gottron 皮疹。IMNM 患者中很少描述非特异性皮疹，包括一些类似花斑癣、多形红斑、发疹、湿疹和类似肿胀性 CLE (Jessner 病) 的良性淋巴细胞浸润。考虑到这些实体的异质性，需要进一步研究才能确定其与 IMNM 的任何有意义的关联，因为受影响的患者可能只是同时患有不相关的皮肤病。
8.3 包涵体肌炎中的皮肤受累
包涵体肌炎 (Inclusion body myositis, IBM) 的特征是缓慢进展且通常不对称的无力，影响近端股四头肌和远端手指屈肌，不伴有皮肤受累。如果疑似 IBM 的患者出现明显的皮肤表现，应考虑其他诊断，包括皮肌炎、重叠肌炎或与 IIM 无关的皮疹。
9. 特发性炎性肌病皮肤受累的管理原则
皮肤受累可能先于肌炎发作，与肌炎同时发生，或在无肌病性 DM 中不伴肌炎发生。在典型的伴肌病性 DM 中，皮肤可能随肌肉疾病同步改善。不幸的是，许多患者经历难治性皮肤疾病病程，如一项对 74 名 DM 患者进行的 3 年随访研究所示，仅发现 38% 的患者达到皮肤型 DM 的临床缓解。与实现皮肤缓解相关的因素包括 DM 相关恶性肿瘤、年龄增加以及使用霉酚酸酯 (3 g/天)。相比之下，抗 MDA5+ DM 患者的临床缓解率较低，无论是否存在血管病变性溃疡。管理的主要目标包括避免发作、预防不可逆或致残性皮肤损伤（色素沉着异常、瘢痕形成、钙质沉着），以及缓解症状，包括瘙痒、疼痛和可见皮肤病带来的心理社会负担。严重的难治性皮肤病应提示临床医生考虑几个常见的可能性，这些可能性可能“驱动”皮肤发作——包括不依从药物治疗、不依从光防护，或存在未检测到或控制不佳的肌病，需要开始系统性皮质类固醇治疗。DM 是一种高度光敏性疾病。皮疹经常出现在日光暴露部位，长时间日光暴露后皮肤发作很常见。DM 管理的基石是严格的光防护。广谱防晒霜、光防护服装和避免阳光对于预防光加重发作是必要的。此外，患者应避免发射紫外线的非太阳光源，包括美黑床、美甲灯，甚至旧式复印机。
10. 难治性皮肤型或无肌病性皮肌炎的经典治疗
局部抗炎药物，包括皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂，常用于治疗 DM 的皮肤表现。它们很少单独使用，除非是罕见的轻度和皮肤局限性 DM。值得注意的是，患者对局部治疗的依从性较低，即使在严重的炎症性皮肤病中也是如此。系统性皮质类固醇的使用适用于 DM 中的肌病或 ILD。然而，由于对其长期安全性以及在无活动性肌炎的难治性皮肤病中的疗效的担忧，它们通常不作为皮肤导向治疗。抗疟药的使用，最常见的是羟氯喹 (Hydroxychloroquine, HCQ)，是治疗不伴 ILD 的无肌病性 DM 的常用一线系统性治疗。然而，羟氯喹单药治疗对于 DM 皮肤病通常不足，高达 88% 的病例需要添加第二种药物。在治疗皮肤局限性 DM 时使用抗疟药进一步复杂化，因为相当一部分患者 (31%) 会出现与现有 DM 皮疹不同的 HCQ 诱导的药疹；这种不良反应在接受 HCQ 治疗 CLE 的患者中似乎不常见。类固醇减量的免疫抑制剂通常与 HCQ 或局部皮质类固醇联合使用。典型选择是甲氨蝶呤 (Methotrexate)、硫唑嘌呤 (Azathioprine) 和霉酚酸酯 (Mycophenolate mofetil)。如前所述，霉酚酸酯 3 g/天对于难治性皮肤病特别有效。甲氨蝶呤在 ILD 患者中历来谨慎使用，因其与肺毒性有关；然而，最近一项针对 163 名 DM 患者的研究报告称，与其他免疫抑制剂相比，甲氨蝶呤治疗患者的 ILD 风险无显著差异。口服西罗莫司 (Sirolimus) 是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制剂，最近在一个小病例系列中被描述对难治性皮肤型 DM 有效。合并症可能指导治疗药物的选择，更强效的免疫抑制剂如他克莫司 (Tacrolimus) 和环磷酰胺 (Cyclophosphamide) 通常保留用于伴有严重 ILD 的无肌病病例。利妥昔单抗 (Rituximab) 是一种抗 CD20 的人/嵌合单克隆抗体，可消耗外周 B 淋巴细胞，并已显示出治疗难治性皮肤型 DM 的前景。在一项 26 项研究的荟萃分析中，81% 的患者皮肤疾病改善，而肌肉和肺部疾病分别有 59% 和 65% 的改善。静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 已证明治疗皮肤病有效，较高的基线皮肤疾病活动性预示着对 IVIg 的最佳反应。在一项回顾性研究中，因难治性皮肤病开始 IVIg 治疗的患者中，87% 在平均 1.82 ± 1.38 个周期后皮肤改善。抗 MDA5+ DM 的血管病变性皮肤溃疡可能对治疗难治，但有时会采用辅助治疗选择，包括皮损内曲安奈德、肉毒杆菌毒素和血管扩张剂（硝苯地平、西地那非、静脉注射前列腺素、波生坦）。皮肤钙质沉着症 (Calcinosis cutis) 也可能对治疗难治，主要应确保任何持续性肌炎通过皮质类固醇和类固醇减量免疫抑制剂得到积极控制。使用 IVIg、JAK 抑制剂 (JAKi)、双膦酸盐、米诺环素、地尔硫卓、秋水仙碱以及皮损内曲安奈德、体外冲击波碎石术、二氧化碳激光和皮损内硫代硫酸钠等手术治疗，报告了不同程度的钙质沉着改善。
11. 新兴治疗用于难治性皮肤型特发性炎性肌病
Janus 激酶抑制剂 (Janus kinase inhibitors, JAKi) 最近在治疗涉及皮肤、肌肉或肺的严重 DM 方面显示出前景。一项评估多种口服 JAKi（托法替布、巴瑞替尼、鲁索替尼）的系统文献综述显示，100% 的成人 DM 和 95% 的 JDM 患者难治性皮肤病改善。局部使用 JAKi 芦可替尼 (Ruxolitinib) 已被报道对 DM 的难治性皮肤受累有效，包括皮疹和瘙痒。尽管局部 JAKi 制剂仅获批用于白癜风和特应性皮炎，但复合局部 JAKi 可以为患者定制订购，并以他们偏好的载体（软膏、乳膏、溶液）配药。酪氨酸激酶 2 (Tyrosine kinase 2, TYK2) 是 Janus 激酶家族的一员，新兴证据表明 TYK2 是 DM 的一个治疗靶点。氘可来昔替尼 (Deucravacitinib) 是一种口服的 TYK2 变构抑制剂，用于治疗慢性斑块状银屑病。一些病例报告描述了使用氘可来昔替尼治疗难治性无肌病性 DM 的改善。VALOR 是最近完成的一项 3 期试验，招募了 241 名成人 DM 患者。该研究评估了 brepocitinib，一种选择性 TYK2/JAK1 抑制剂，在 30 mg 每日剂量下，它达到了包括皮肤相关终点在内的所有终点（第 52 周 CDASI-A 较基线变化、第 52 周 CDASI-A 40% 应答且改善 ≥4 分、第 4 周 CDASI-A 较基线变化）。阿尼鲁单抗 (Anifrolumab, ANF) 是一种 1 型干扰素受体亚单位 1 拮抗剂，目前获批用于 SLE，已显示出改善难治性皮肤型 DM 的效果，中位 CDASI 在短短 1 个月内从 23 降至 6。在一名接受 ANF 治疗的 ASyS 患者中观察到了类似的 DM 特异性皮疹疗效。ANF 在纤维化性皮肤病中的疗效可能将在正在进行的 DAISY 研究完成后知晓，该研究招募了 lcSSc 和 dcSSc 患者，并将 Rodnan 皮肤评分作为次要终点。达扎库单抗 (Dazukibart) 是一种靶向干扰素 β 的单克隆抗体，在一项针对 75 名 DM 患者的 2 期随机、安慰剂对照试验中显示出有效性。在第 12 周的汇总皮肤分析中，600 mg 剂量组的平均安慰剂校正 CDASI-A 变化为 -16.3 分，150 mg 剂量组为 -13.7 分。口服阿普斯特 (Apremilast) 是一种磷酸二酯酶 4 (Phosphodiesterase 4, PDE4) 抑制剂，获批用于银屑病、银屑病关节炎和白塞综合征相关的口腔溃疡，在一项针对 8 名顽固性皮肌炎患者的非随机试验中作为附加疗法显示出疗效。列纳巴斯 (Lenabasum) 是一种口服的选择性大麻素受体 2 型 (Cannabinoid receptor type 2, CB2) 激动剂，在一项针对 22 名患者的随机对照试验中显示出皮肌炎皮肤病的改善，CDASI 活动评分降低 -6.5 分，而安慰剂组无变化。奥妥珠单抗 (Obinutuzumab) 是一种经过糖工程改造的 II 型抗 CD20 单克隆抗体，与利妥昔单抗相比具有增强的 B 细胞耗竭潜力，在治疗 3 至 6 个月后显示出 DM 皮肤表现的改善。一项 2 期关于 efgartigimod（一种新生儿 Fc 受体拮抗剂）的研究显示，与安慰剂相比，在主要和次要终点上具有统计学显著改善，尽管尚无关于皮肤特异性改善的数据。使用 CD19 嵌合抗原受体 (Chimeric antigen receptor, CAR) T 细胞在难治性皮肌炎和其他特发性炎性肌病中显示出有效性。多个病例系列和早期试验显示患者实现包括溃疡和钙质沉着在内的皮肤症状缓解，患者能够停止免疫抑制治疗。使用 CABA-201 的 RESET-Myositis 试验显示出良好的耐受性、快速的 B 细胞耗竭和自身抗体减少。不良反应主要是 1 级细胞因子释放综合征，部分患者在 B 细胞重建后长达 2 年保持无药缓解。
12. 总结
特发性炎性肌病是异质性疾病，对肌肉、肺和皮肤的受累程度不一。皮肌炎是伴有皮肤病的原型 IIM，但 DM 特异性皮疹出现在 ASyS 和重叠肌炎中。相比之下，硬指症在 DM 中很少见，但在某些重叠肌炎综合征中可能频繁发生。当前的诊断框架未能充分描述这些重叠状况。仔细检查皮肤系统可以揭示不同的皮肤表型，这些表型提供了关于自身抗体状态、恶性肿瘤风险以及发生间质性肺病可能性的见解。许多 DM 患者经历延长或难治的疾病病程，并且对于提供充分皮肤疾病缓解的治疗存在未满足的需求。新兴治疗方法和正在进行的临床试验为治疗特发性炎性肌病的皮肤受累带来了希望。
13. 实践要点
1. 皮肌炎 (DM) 特异性皮疹和技工手出现在特发性炎性肌病的不同亚型中，不仅出现在经典 DM 或抗合成酶综合征中，也出现在重叠肌炎中。相比之下，硬指症在 DM 中很少见，应提示考虑重叠肌炎。
2. 皮肤活检是 DM 中有用的诊断工具，但发现并非完全特异于 DM。临床病理相关性对于避免误诊为皮肤型红斑狼疮至关重要。
3. 完整的皮肤系统检查对于检测抗 MDA5+ DM 的特征性表现至关重要：弥漫性脱发、口腔粘膜溃疡、技工手、掌部红斑、掌部和反向 Gottron 丘疹、手部肿胀，以及发生在 Gottron 丘疹和指端的皮肤溃疡。
4. 羟氯喹单药治疗可能无法充分控制皮肤型 DM，近三分之一的患者出现药物诱导的皮疹。霉酚酸酯、静脉注射免疫球蛋白和 JAK 抑制剂是难治性皮肤病的有效选择。
14. 研究议程
1. 需要改进涉及 DM 特异性皮肤和硬皮病样皮肤受累的重叠综合征的分类学。根据皮肤受累类型（例如 DM 为主型、SSc 为主型或混合型）对这些队列进行分层，可能揭示某种皮肤受累类型是否与结局和系统性并发症相关。
