尽管睡眠障碍与认知功能障碍密切相关，但导致这种缺陷的具体睡眠相关特征仍不确定，生物标志物的机制性贡献也鲜有表征。越来越多的证据表明，炎症可能促成认知衰退，但其在睡眠-认知关系中的中介作用尚未完全阐明。
基于英国生物样本库（UK Biobank）数据，研究人员采用了四个线性回归模型（用于推理、反应时间、视觉记忆和数字记忆）和一个逻辑回归模型（用于前瞻性记忆）来分析睡眠特征与认知功能障碍之间的关系。此外，还利用自助法（bootstrap）中介模型和孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）来研究因果关系。
结果发现，短睡眠时间（β = −0.394, p = 0.020）和长睡眠时间（β = −0.359, p = 0.014）与较差的数字记忆表现相关，而中等睡眠质量（β = −0.071, p = 0.042）和轮班工作则与推理、反应时间、视觉记忆和前瞻性记忆受损有关。按年龄、性别和身体质量指数（Body Mass Index, BMI）分层的亚组分析进一步支持了这些关联。此外，C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）部分介导了打鼾与推理能力之间的关联（纯自然间接效应 [Pure Natural Indirect Effect, PNIE]: β = −0.071, p = 0.049），MR分析证实了这一因果通路，即打鼾通过升高CRP水平来损害推理能力，占观察到关联的32.1%。
在这项队列研究中，异常的睡眠特征与特定领域的认知功能障碍相关，其中CRP部分介导了打鼾与推理能力之间的关联。
睡眠在大脑发育中起着关键作用，对人类认知功能至关重要。睡眠障碍已成为一个全球性的健康问题，主要症状包括失眠、昼夜节律睡眠-觉醒障碍和异态睡眠症。这些疾病对健康、工作效率和整体生活质量产生长期影响。
睡眠障碍与认知功能之间的关系尚不完全清楚。一些研究揭示，睡眠时间不足（每晚≤4小时）或过度（每晚≥10小时）与认知受损有关。其他研究则表明，较短的睡眠时间和较高的睡眠变异性与认知功能障碍发生率增加显著相关。相反，一些研究发现睡眠时间与认知衰弱之间存在J型关联，即睡眠时间较长的患者表现出更高的认知衰弱可能性。一项小样本研究显示，较晚的睡眠时间与整体认知功能受损相关。值得注意的是，现有文献主要集中在睡眠时间的单一维度上。未能考虑睡眠的共病性质可能导致效应大小的高估。事实上，睡眠健康本质上是一个多维度的概念，包括睡眠时型、睡眠效率、睡眠质量和睡眠时间。更糟的是，这种关联在不同人群中是否不同仍无定论。现有文献表明，年龄和性别显著影响下丘脑结构。此外，这些结构与区域特异性认知功能之间存在稳健关联，老年人群（70-75岁）观察到显著的认知衰退。
除此之外，大多数此类研究为横断面研究，样本量有限且随访时间短。因此，报道的睡眠障碍与认知之间的关联可能受到未知因果关系的影响。至于深入机制，先前研究证明炎症细胞因子代表了睡眠障碍与多种神经退行性疾病之间的潜在联系。睡眠障碍和短睡眠时间与全身性炎症标志物（如C反应蛋白 [CRP]）水平升高相关，而利用睡眠-免疫调节机制可以显著降低炎症细胞因子水平。探究其原因，炎症反应受到生物钟和糖皮质激素水平的调节，这两者在睡眠障碍的背景下可能失调。轮班工作、睡眠剥夺和夜晚型睡眠时型与循环炎症标志物水平升高独立相关。然而，炎症细胞因子是否中介了破坏昼夜节律的行为与认知功能之间的关联尚未得到评估。
鉴于此，本研究的目标是：(1) 在一个大型、纵向、长期随访的队列中，研究睡眠障碍与整体样本及亚组中认知功能之间的关联；(2) 利用孟德尔随机化（MR）检验炎症细胞因子是否中介了睡眠障碍与认知功能之间的关系。
研究人员开展了一项利用英国生物样本库（UK Biobank, UKB）数据库的前瞻性研究。该队列研究于2006年至2010年间招募了约502,128名参与者。本研究纳入了37,199名符合条件的参与者（51.7%为女性），中位年龄为52.0（四分位距 [IQR]: 47.0-57.0）。研究使用了一套包含五项认知表现任务（推理、反应时间、视觉记忆、数字记忆和前瞻性记忆）的计算机触摸屏界面在基线期（T0, 2006–2010）和后续时间点（T1, 2012–2013）进行评估。睡眠因素包括睡眠时间、睡眠质量和轮班工作（当前或既往）。炎症因子在基线期测量，包括中性粒细胞计数（Neutct）、单核细胞计数（MonoCt）、淋巴细胞计数（LymphCt）、C反应蛋白（CRP）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和系统免疫炎症指数（SII）等。
在统计分析方面，研究采用了四种线性回归模型（用于推理、反应时间、视觉记忆和数字记忆）和一种逻辑回归模型（用于前瞻性记忆），所有模型均调整了基线认知指标和多种人口学协变量。为评估中介作用，使用了基于自助法（1000次迭代）的中介分析。为探索因果关系，开展了双样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究，使用单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，分析所用的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据均为公开可用。为处理缺失数据，使用了多重插补法。
研究结果部分如下：
3.1 参与者特征：该研究共纳入37,199名参与者，其中51.7%为女性，中位年龄为52.0岁。各认知任务的参与人数比例不一。
3.2 睡眠特征与认知表现的关联：在调整基线分数和其他协变量后，中等睡眠质量组的后续推理表现劣于高睡眠质量组（β = −0.071; 95% CI, −0.140至−0.001; p = 0.042）。与轮班前/从不/很少夜班者相比，偶尔夜班、经常夜班和长期夜班的轮班工作者推理得分更低。在反应时间模型中，与非轮班者相比，夜班和长期夜班的轮班工作者任务表现较差。在视觉记忆任务中，偶尔夜班和长期夜班的轮班工作者认知表现较差。在数字任务模型中，与中等睡眠时间（6-8小时）相比，睡眠时间>8小时与较差的后续任务表现相关（β = −0.319; 95% CI, −0.614至−0.020; p = 0.034）。对于前瞻性记忆任务，偶尔夜班的轮班工作者任务表现显著低于非轮班者（OR = 0.537; 95% CI, 0.414–0.706; p < 0.001）。亚组分析显示，这些不良效应在不同性别、年龄和BMI亚组中有所不同。
3.3 睡眠对认知影响的因果推断：研究发现，特定的炎症标志物、睡眠和认知之间存在显著关联。中介分析确定CRP是睡眠质量-推理关联的部分中介因子。例如，与良好睡眠质量相比，中等睡眠质量组的CRP的纯自然间接效应（PNIE）为−0.005，解释了2.6%的关联（p = 0.360）。针对具体睡眠表型的分析显示，CRP显著介导了睡眠表型（PNIE = −0.004; 14.4% mediated; p = 0.714）和打鼾（PNIE = −0.004; 4.5% mediated; p = 0.049）与推理的关联。
3.4 孟德尔随机化（MR）分析：双样本MR揭示了打鼾与CRP之间存在显著的正向因果关系（逆方差加权法 [IVW] OR = 0.491; 95% CI, 0.193–0.789; p = 0.001），以及CRP与推理之间的负向因果关系（[IVW] β = −0.005; 95% CI, −0.010至−0.001; p = 0.037）。通过MR进行的中介分析表明，CRP中介了打鼾与认知的关系：总效应（TE）β = 0.0053；中介效应β = −0.0017；中介比例（PM）为32.1%。
3.5 敏感性分析：在插补数据集中进行的中介分析结果与原始分析一致。
3.6 基于亚组的中介效应探索：在亚组分析中，CRP在不同睡眠特征亚组与推理能力的关联中未表现出显著的中介效应。
讨论部分总结如下：
本观察性研究旨在检验英国成人睡眠与认知功能之间的关联，并确定炎症标志物是否部分中介这些关系。研究结果证实了轮班工作、睡眠时间和睡眠质量对认知的不良影响。具体而言，轮班工作与推理、反应时间、视觉记忆和前瞻性记忆呈负相关，而睡眠时间与数字记忆负相关。此外，睡眠质量与推理负相关。这些结果与既往报告一致，表明无论频率如何，夜班工作都与多个领域的认知表现较差有关，这可能与睡眠剥夺和昼夜节律紊乱的双重效应有关。研究进一步证实了短睡眠时间和长睡眠时间均对认知功能产生不利影响，这符合既往发现的U型关系。睡眠质量是一个多维概念，包括睡眠时型、失眠、睡眠时间、打鼾和日间嗜睡等变量，这些变量均已被证实与认知相关。
研究识别出CRP是睡眠-认知关系中的一个中介炎症生物标志物。证据表明，睡眠调节着交感神经系统（SNS）和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活动，从而改变全身性炎症标志物水平。打鼾与循环CRP水平升高显著相关，临床上打鼾与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）相关，可能引发间歇性缺氧，从而刺激CRP产生。
最后，在睡眠表型与推理的初步分析中，CRP的自然间接效应（NIE）为−0.004（p = 0.016），但中介效应未达到统计学显著性。MR中介和亚组中介分析进一步证实CRP无显著中介作用。总体而言，CRP介导的炎症通路可能仅微弱地解释了睡眠时型与推理能力之间的关联。
该研究通过其大样本量、纵向设计、多维度睡眠健康评估（包括轮班工作）、严格的混杂因素调整和分层亚组分析，为睡眠-认知关系提供了新的见解。CRP作为潜在中介因子的识别具有临床实用性。然而，研究也存在局限性，如睡眠参数为自我报告可能存在回忆偏倚，认知测试和睡眠指标的时间不完全同步，以及中介分析是严格的关联性测量，需要进一步的体外实验验证。
论文结论部分翻译如下：
短睡眠时间和长睡眠时间与较差的数字记忆相关，而睡眠质量差和轮班工作与推理、反应时间、视觉记忆和前瞻性记忆受损有关。值得注意的是，C反应蛋白（CRP）部分且显著地介导了打鼾与推理能力之间的关联，解释了32.1%的这种关系。孟德尔随机化分析进一步证实了这一点。总体而言，不规律的睡眠模式与领域特异性的认知能力下降相关，而CRP可能是打鼾相关推理障碍通路中的关键中介因子。
