**摘要**
全球脊髓灰质炎根除倡议（GPEI）自1988年启动以来，一直领导着全球协调一致的脊髓灰质炎病毒根除工作。口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）因其能诱导强烈的肠道黏膜免疫以阻断传播，一直是这些工作的核心。野生脊髓灰质炎病毒（WPV）中的2型（WPV2）和3型（WPV3）已分别于2015年和2019年被认证为根除，而WPV1目前仅在巴基斯坦和阿富汗流行。尽管取得了这些进展，但挑战依然存在，特别是循环疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（cVDPV）的出现。cVDPV的出现是一个罕见事件，当OPV中的减毒活病毒在疫苗接种率低的人群中持续传播较长时间并逐渐回复为神经毒力形式时就会发生。与WPV类似，cVDPV会导致大规模暴发和麻痹型脊髓灰质炎。在极少数情况下，OPV的使用也可能导致免疫缺陷个体发生免疫缺陷相关疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（iVDPV）或疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎（VAPP）。虽然OPV在常规免疫（RI）和补充免疫活动（SIA）中对于维持高水平人群免疫力、预防和控制使用OPV国家的脊髓灰质炎暴发仍然至关重要，但在WPV根除后，为维持一个无脊髓灰质炎的世界，停止其使用是必要的。由于不同血清型的根除进展不同，GPEI采取了分阶段停止OPV使用的策略，从包含2型的OPV（OPV2）开始。2016年，在WPV2根除认证之后，全球卫生界通过在RI中协调“转换”从含有全部三种血清型的tOPV到含有1型和3型的bOPV，实施了OPV2停用。该转换旨在消除因持续使用tOPV而引发新的cVDPV2暴发的风险，即tOPV停用。为保护转换后出生的儿童，各国在RI程序中引入了至少一剂灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV），尽管一些国家经历了延迟。IPV含有灭活病毒，不会回复为cVDPV。IPV诱导体液免疫，可预防麻痹但对感染和进一步传播的保护有限，特别是与OPV相比。tOPV停用被视为脊髓灰质炎根除的一个重要里程碑，也是未来bOPV停用的潜在路线图。然而，自转换以来，已有超过45个国家报告了cVDPV2检测，到2025年仍有超过30个国家报告检测。cVDPV2的持续传播促使对遇到的挑战进行反思，并强调GPEI需要在实施bOPV停用之前仔细评估前提条件和后续行动。
本文献综述旨在（i）综合数学建模研究的结果，为制定全球层面的bOPV停用政策框架及其战略原则提供基于证据的见解；（ii）比较不同研究的建模方法、假设和结果，以识别一致的主题、阐明分歧领域，并突出局限性和知识差距，从而推动未来的建模改进。
该综述包括2000年至2025年间发表的、涉及与OPV停用相关的决策和活动的同行评审脊髓灰质炎建模研究。建模见解的综合围绕决策相关主题组织，包括停用前疫苗接种规划（与BOCeT的主要兴趣一致），以及文献中常涉及的其他共同主题，如停用后风险管理、监测和未检测到的传播以及疫苗储备需求。
本综述采用了两阶段的搜索和选择方法来识别相关研究。第一阶段，研究人员在线上数据库中搜索涉及脊髓灰质炎、建模和OPV停用的研究。第二阶段，通过对第一阶段确定的研究以及KRI进行的两项全面综述中引用的额外研究进行向前和向后引文追踪，扩大了相关文章的范围。在两个阶段中，在标题/摘要筛选和全文评估期间应用了相同的纳入和排除标准。第一阶段搜索于2025年3月11日至17日进行。搜索针对2000年1月1日以来发表的同行评审英文研究，使用了PubMed、Web of Science和Scopus三个在线数据库。使用以下搜索词进行检索：“polio*”（标题或摘要中）、“AND model*”（标题或摘要中）以及“AND cessation”（所有字段中）。在全文评估期间，如果研究：使用数学模型；并提供了关于不同疫苗接种策略对提高人群免疫力或减少脊髓灰质炎病毒传播影响的定量见解；和/或涉及其他与停用相关的主题（如OPV储备需求、确保无未检测传播的监测灵敏度或停用后风险管理），则被纳入。如果研究：不使用任何数学模型；或使用数学模型但主题与OPV停用无直接关联，则被排除。第二阶段于2025年7月14日至18日进行引文追踪和补充审查。研究人员对第一阶段纳入的研究列表使用Scopus和Web of Science进行了向前和向后引文追踪。此外，还从KRI的两项全面综述中确定了额外的相关研究。对每项最终纳入的研究，研究人员提取了以下特征：发表年份、建模小组、所涉及的脊髓灰质炎病毒血清型、地理重点、评估的疫苗接种计划、模型类型、结果指标以及OPV停用规划相关的决策主题。
最终综述纳入了116篇文章。所有GPEI支持的建模小组都发表了涉及OPV停用相关主题的研究。独立的建模小组也对文献做出了贡献。几项研究由多个GPEI支持的小组合作撰写。文献中使用了广泛的模型类型，包括模拟模型、统计模型、分析模型和其他模型（如博弈论模型）。纳入的文章评估了各种结果指标，包括人群免疫力、发病率、传播消亡、出现风险、传播风险、疫苗储备、OPV重启概率和经济评估。研究人员确定了文献中常涉及的决策相关主题，包括（i）停用前疫苗接种规划，（ii）停用后风险管理，（iii）监测和未检测到的传播，（iv）疫苗储备需求，以及（v）其他主题。
建模优先事项与GPEI的战略优先事项同步发展。早期研究评估了全球协调停止OPV使用的可行性，并提出了涵盖RI、SIA、疫苗储备、监测和封存的通用、广泛的停用后政策制定框架。2016年tOPV停用后，建模研究越来越多地审视操作性能和风险管理，识别了停用前tOPV接种和停用后OPV2暴发应对中的差距，并评估了与封存漏洞、RI中OPV2重启以及未检测传播相关的风险。在2020年代，随着2型新型OPV（nOPV）于2021年开始推出以及2022-2026年GPEI战略计划的启动，建模工作聚焦于两个主要主题：（i）比较停用后OPV2暴发应对中的nOPV和单价OPV（mOPV），以及（ii）评估停用前疫苗接种策略和bOPV停用时间表，同时借鉴tOPV停用的经验并考虑血清型差异。
**模型、假设和局限性的比较**
本节比较了停用相关文献中识别的模型类型，并讨论了每种模型如何为OPV停用的证据基础做出独特贡献。它还审视了不同的研究如何量化人群免疫力这一关键结果指标。
**模拟模型**
模拟模型从机制上捕捉了脊髓灰质炎病毒传播的流行病学和病毒学动态。它们包括确定性和随机仓室模型、基于个体的模型和综合模型。确定性仓室模型因其计算效率和生成平均结果的能力，被广泛用于评估停用相关的疫苗接种政策。然而，这些模型通常简化了传播的两个关键特征：随机性和异质性。随机仓室模型纳入了传播固有的随机性，能够生成给定参数集下传播或人群免疫力可能轨迹的分布，这使其广泛应用于评估停用前传播消亡的置信度以及在不确定性下评估暴发风险。但随机模型计算要求更高，其概率输出可能不那么直观。基于个体的模型将人群中的每个人表示为一个具有特定属性和相互作用的独特实体，允许在个体层面模拟异质性动态和行为。它们通常用于研究疫苗接种率低或难以触及社区的传播。个体异质性在停用后环境中尤为重要，因为不均衡的疫苗接种覆盖率和接触模式可能产生局部的免疫力缺口，使cVDPV得以出现和持续。综合模型结合了确定性和随机成分，通常用于评估全球政策。尽管能够进行全球规模的分析，但综合模型数据密集、结构复杂且需要较长的运行时间，这限制了它们在快速变化的传播动态中支持实时政策决策的能力。
**统计模型**
统计模型通过直接从可用数据推断观察变量（如疫苗接种覆盖率、免疫力和传播结果）之间的关系，提供了模拟分析的经验替代方案。它们依赖于回归或其他推断模型来估计某些预测因子（如疫苗接种覆盖率）与结果（如免疫力）之间的关系，然后进行短期预测。由于统计模型描述的关系是直接由数据推断的，并且比模拟模型需要更少的结构假设，因此可以快速应用于不同国家，为政策制定提供情境特定的见解。然而，这也造成了一个限制：统计模型的性能直接依赖于数据的可用性、完整性和代表性。
**分析模型及其他模型**
分析模型依赖于一组预定义的数学方程来计算特定结果。虽然计算效率高且易于适应不同环境，但分析模型通常做出强烈的简化假设，这限制了其估计的精确性和可解释性。其他模型包括博弈论、决策树、系统动力学和线性规划模型。例如，博弈论模型被用于评估全球同步停止OPV使用的重要性。
**人群免疫力的不同量化方法**
纳入的文章一致强调了在OPV停用前达到高水平人群免疫力的重要性。然而，建模小组在如何定义和衡量人群免疫力方面存在差异。KRI和GT将人群免疫力定义为对传播的整体免疫力，涵盖所有年龄段的个体，并考虑来自既往感染或疫苗接种的不同免疫力水平。他们使用经混合调整的有效免疫比例（EIP）来量化整体免疫力，并定义净再生数Rn。ICL、IDM、LSHTM和SACEMA则侧重于疫苗诱导的免疫力，使用疫苗接种历史和疫苗有效性。他们将免疫力量化为通过接种疫苗成功免疫的人口比例。
整体免疫力对传播代表了人群阻止脊髓灰质炎病毒传播的集体能力。它在所有年龄组中聚合了保护力，纳入了来自疫苗接种和感染的免疫力，并捕获了由于剂量历史、免疫力衰减和混合模式导致的异质性。它提供了一种理论衡量标准，将人群保护与传播阈值（如有效再生数Rn）联系起来。然而，构建整体免疫力需要许多不确定的输入，其不确定性会在估计中传播。疫苗诱导的免疫力通过估计通过疫苗接种成功免疫的人口比例，提供了一个可操作的人群免疫力代理指标。该指标被广泛使用，因为疫苗接种覆盖率数据通常是可常规获得的。然而，该指标仅反映疫苗衍生的保护，不考虑通过既往感染、OPV次级传播或存在于较老年队列中的免疫力所获得的保护。这两种措施代表了对人群免疫力的互补但不同的解释。更全面的结构，如整体免疫力对传播，与群体免疫理论更一致，对于评估长期传播潜力和理论上的停用就绪很有用。相比之下，疫苗诱导的免疫力提供了一个可测量且在操作上可访问的代理指标，可用于近期决策。
**基于模型的决策相关主题见解**
本节讨论、总结和比较了关于OPV停用决策相关主题的模型见解，包括停用前疫苗接种规划、停用后风险管理、监测和未检测传播、疫苗储备需求以及文献中涉及的其他常见主题。
**停用前疫苗接种规划**
停用前疫苗接种规划直接关系到BOCeT的目标，即通过RI和SIA在OPV停用时达到对传播的高水平人群免疫力。纳入的文章审视了该主题的各个方面。许多研究强调了在OPV停用前加强RI的重要性，指出一些地区当前的RI覆盖率不足以控制脊髓灰质炎病毒传播，并会增加停用后cVDPV出现的风险。研究强调，加强RI需要提前数年进行，因为通常需要2到5年的时间通过RI建立人群免疫力。多个建模小组发现，RI覆盖率会影响达到高水平人群免疫力所需的SIA次数。研究还比较了RI中OPV和IPV在提高人群免疫力方面的作用。许多研究建议增加并维持RI中OPV的覆盖率，以达到对传播的高水平免疫力直至同源OPV停用。相比之下，增加RI中OPV的覆盖率减少了传播、相关的疫苗接种成本以及突破性感染的严重程度。一些研究强调，在RI中引入IPV剂量是OPV停用的前提条件。IPV可以增加体液免疫、减少脊髓灰质炎病例，并增加人群对停用后脊髓灰质炎病毒传播变得易感的时间。然而，在没有先前接触过活脊髓灰质炎病毒的情况下，仅靠IPV剂量对预防传播的影响有限，特别是在高传播、低覆盖率或卫生条件差的环境中。此外，在RI中添加IPV增加了疫苗接种成本和实施复杂性。
研究确定在OPV停用前实施密集的SIA以提高和维持高水平人群免疫力的必要性。许多研究强调了停用前SIA中OPV疫苗接种的主要重点，这些OPV SIA显著提高了对传播的人群免疫力，从而大大降低了停用后cVDPV出现的风险。具体而言，研究强烈强调在停用前使用同源OPV SIA的重要性，即在bOPV停用前使用bOPV SIA，在tOPV停用前使用tOPV SIA。在SIA中添加IPV的边际效益有限。研究建议IPV不应取代或损害OPV在SIA中的使用。研究普遍建议在停用前在“高风险”地区实施SIA。“高风险”的定义基于不同因素，包括RI覆盖率低、接种不足或社会边缘化的社区、反复漏种的儿童、卫生条件差以及脊髓灰质炎病毒传播力强等。建模研究一致建议在OPV停用前保持高频率的SIA，以降低cVDPV出现的风险。然而，推荐的SIA轮次数量因环境而异，特别是基于RI覆盖率。在RI覆盖率低的地区，模型建议每年最多进行六轮SIA，而在RI表现良好的地区，每年可能无需进行任何轮次。研究还发现，如果停用前需要SIA，进行一轮以上的SIA可能有益。几项研究建议SIA应在停用前几年（例如3年）在高风险地区开始。需要停用前SIA的国家应将这些活动维持到计划的OPV停用日期。停用前没有SIA的时间段对停用后出现风险的影响大于SIA频率以及RI或SIA的覆盖率。大多数研究假设SIA将针对预定的年龄组，例如59个月以下的儿童。少数研究探讨了扩大年龄组的情况。建模研究未指定SIA的目标覆盖率，但一些研究提供了总体见解。许多风险分析提出了一种可行的机制来指导各国特定的停用前SIA策略。假设现状RI和SIA表现，研究根据人群免疫力、历史疫苗接种、监测质量、历史暴发和人口统计等风险因素估计了脊髓灰质炎病毒出现和传播风险。基于这些估计的风险，一些研究进一步量化了将估计风险降至最低所需的SIA次数、时间和覆盖率。
**停用后风险管理**
本主题研究了在停止OPV使用后预防和控制脊髓灰质炎病毒传播的策略。几项研究审视了管理停用后活脊髓灰质炎病毒释放带来的传播风险的策略，包括生产或实验室环境中的潜在封存漏洞以及未经授权的OPV使用。他们发现，即使在停用后5-10年，OPV种子株的释放也可能带来显著的传播风险，特别是在粪口传播潜力高且持续生产IPV的环境中，尽管RI中IPV覆盖率很高。研究强调了在停用后最小化未经授权OPV使用的重要性。研究还确定了多种可降低停用后传播风险的因素，包括在停用时实现高人群免疫力、降低病毒传播力、更依赖口咽而非粪口传播途径、更低的OPV突变率以及免疫缺陷个体更短的传染期。一些研究强调了在停用后时期通过高覆盖率的RI（采用具有免疫学效力的多剂IPV程序）来维持人群对脊髓灰质炎保护的重要性。认识到使用Sabin株OPV引发新的cVDPV暴发的风险，几项研究强调了需要在保持相当免疫原性的同时表现出更低神经毒力潜力的新型疫苗。所有建模小组都呼吁显著改善停用后暴发应对的性能。关于疫苗选择，这些研究建议在停用后暴发应对中优先使用nOPV而非mOPV，因为nOPV可以降低引发新暴发的风险，同时保留了mOPV控制传播的关键优势。在OPV停用后（例如5年内）仅使用IPV进行暴发应对，仅推荐给具有高RI覆盖率（例如≥90%）和低脊髓灰质炎病毒传播力（例如由于良好的水、环境卫生和个人卫生基础设施）的低风险国家。KRI量化了如果停用后的cVDPV暴发变得无法管理，在RI中重新启动OPV使用的潜在需求。他们确定了一个固定的同源脊髓灰质炎病例全球阈值，超过该阈值，若不重新在RI中引入OPV，预计会导致更差的长期健康和经济结果。考虑到这一阈值，KRI发现，在涉及未经授权OPV2使用、停用后暴发应对性能改善不足（例如及时性、覆盖率、地理范围）以及在高风险地区暴发应对中依赖IPV而非OPV2的情景下，重启OPV2的可能性显著增加。
**监测和未检测到的传播**
在OPV停用过程中，保持敏感的监测对于确认不存在脊髓灰质炎病毒传播并及早发现任何重新引入至关重要。KRI发表了几项研究，审视了未检测传播的原因以及增加对其不存在信心的监测策略。ICL和LSHTM专门审视了环境监测（ES）对无未检测脊髓灰质炎病毒传播信心的影响。研究见解包括：脊髓灰质炎病毒可能在未被检测的情况下持续传播较长时间（例如不少于三年），特别是当人群免疫力保持在中断传播阈值附近但未超过该阈值时；AFP监测质量的显著差距大大降低了完全中断脊髓灰质炎病毒传播的信心；未接种疫苗或孤立社区的存在，以及IPV使用的增加，增加了当检测仅依赖AFP监测时发生长时间未检测传播的风险，强调了建立ES的重要性；ES网络的建立将大幅减少达到高置信度所需的时间；扩展ES网络比增加现有ES采样点的采样频率更有效。其他研究发现，未检测传播可能持续超过三年，表明在特定流行病学和操作条件下，应延长加强疫苗接种和监测工作的时间。
**疫苗储备需求**
疫苗储备在OPV停用前和停用后都至关重要。KRI进行了多项研究以估计停用后的OPV储备需求。这些分析评估了计划的储备水平是否足以应对停用后暴发应对，并识别了可能导致储备耗尽的情况。他们还审视了制造限制，特别是OPV生产商退出市场的可能性，并强调将原液疫苗转化为灌装瓶所需的时间是储备充足性的关键决定因素。这些研究强调了在停用前维持原液和灌装疫苗储备以降低生产延迟和封存漏洞风险的必要性，同时管理有效期以最大限度地减少浪费和成本。
**其他主题**
除上述主题外，几项研究还涉及与OPV停用决策相关的更广泛考虑因素，包括评估停止与继续使用OPV的总体效益、确定停用时间、评估全球同步实施的重要性以及比较血清型特异性风险。KRI评估了在同源WPV根除后停止与继续在RI中使用OPV的影响。他们发现，在WPV根除后继续在RI中使用OPV将导致更高的总成本和更多的脊髓灰质炎病例数，原因是cVDPV的出现和传播。相比之下，停止在RI中使用OPV，尽管带来至少一次停用后cVDPV暴发的高概率，但最终在减少成本和病例负担方面更有利。KRI还研究了全球OPV停用应在何时进行。早期的分析建议在停止使用包含其他血清型的OPV之前，先停止使用包含3型的OPV（OPV3）。KRI一贯强调全球协调和同步OPV停用的重要性。在博弈论分析中，KRI将全球协调的同步停用确定为最稳定和最优的策略。建模研究还审视了与OPV停用相关的血清型差异。总体而言，停用后cVDPV出现的风险对于1型和3型低于2型。然而，一旦出现，cVDPV1的持续传播潜力可能更大，因为其比cVDPV2更具传播力和神经毒力。
**讨论**
全球bOPV停用代表了2022-2026年GPEI战略计划的一个重要里程碑。尽管原定目标年份是2027年，但持续的暴发和操作限制延迟了进展，全球准备情况仍不确定。自2019年以来，许多国家减少或暂停了bOPV预防性SIA，部分原因是资源转向了OPV2暴发应对。这一转变导致了低人群免疫力，并恰逢cVDPV1和cVDPV3麻痹型病例的增加。这些挫折呼应了2016年tOPV停用的经验，当时停用前疫苗接种不足、人群免疫力低以及RI IPV推出不完全，导致持续至今的cVDPV2暴发。
本综述反映了从建模文献中综合的见解，对照2016年tOPV到bOPV转换的评估报告进行了反思，比较了模型输出与真实世界经验，并为未来的建模研究总结了经验教训。建模文献和转换评估报告都强调了bOPV停用的“准备优先”原则：当国家已经实现并维持对传播的高水平人群免疫力、能够快速检测残留传播、拥有充足的疫苗供应，并且能够维持RI、实施足够范围和速度的暴发应对，并防止停用后未经授权的OPV使用时，停用最安全。然而，转换后的经验表明，这些原则本身并不足够。它们的成功取决于这些原则是否被转化为现实的假设、操作上可行的策略以及在实地的实际执行。
关于如何改进未来的建模工作，本综述提出了几个优先事项。首先，未来的研究应更明确地探索并纳入其数值设置中的操作约束，包括疫苗供应限制、监测延迟和暴发应对质量。其次，基线数据的质量和完整性是所有建模方法共同的限制。第三，未来的工作应从并行应用不同的建模方法转向结构化的模型相互比较和验证框架。
本综述确定了几个知识差距。首先，一个关键差距涉及“高人群免疫力”的可操作和可衡量定义，以及将模型得出的阈值转化为可操作标准。其次，虽然确定了实现高人群免疫力的一般策略，但国家和次国家级规划的复杂性带来了额外的挑战。第三，脊髓灰质炎疫苗领域正在迅速发展，几种新工具可能重塑首选的疫苗选择。第四，关于nOPV2的日益增长的证据凸显了需要更全面地评估其相对于历史OPV策略的表现。第五，现有研究强调了在停用前增加bOPV的RI覆盖率和维持广泛的bOPV SIA的重要性。然而，鉴于全球预算限制和有限的生产能力，可用的疫苗供应可能无法满足预测的需求。第六，对2016年tOPV到bOPV转换后国家经验的比较分析仍然有限。最后，当前的全球疫苗接种格局突显了理论建模见解与OPV停用的真实世界实施途径之间的重要区别。
本综述的发现超越了理论见解，为现实世界的决策提供了信息。在综述过程中，研究人员对模型见解的综合直接为BOCeT的审议提供了信息，并支持了SAGE脊髓灰质炎工作组。具体而言，本综述为SAGE认可BOCeT提出的bOPV停用政策框架提供了技术支持，该框架定义了“指导原则”、“触发因素”和“成功推动因素”。最终的成功推动因素包括：（i）通过RI和SIA，特别是使用bOPV，在停用前达到高人群免疫力；（ii）停用后保持强大的暴发应对能力；（iii）维持敏感的监测；以及（iv）确保充足的疫苗储备，特别是用于停用前bOPV SIA和RI中额外IPV剂量的推出。该政策框架现在通过BOCeT协调下进行的综合、基于模型的风险分析来实施。与此同时，应SAGE要求，一项基于模型的国家转向仅使用IPV的RI准备情况评估正在进行中。我们预计，这种结构化和迭代的准备情况评估将加强各国停用规划的持续完善，并最终为地理分阶段bOPV停用的可行性和结果提供见解。
**结论**
总之，建模研究提供了一个连贯的证据体系，可以为bOPV停用的全球政策框架提供信息。当前的优先事项是通过停用前密集的bOPV SIA达到并维持高人群免疫力，同时提高RI覆盖率并在所有国家引入至少两剂具有免疫学效力的IPV程序。停用后，各国应保持高RI IPV覆盖率，确保使用现有的同源OPV制剂进行及时和高质量的暴发应对，并最大限度地降低脊髓灰质炎病毒重新引入的风险。在整个过程中应持续管理高监测灵敏度、快速检测和通知以及充足的疫苗储备。
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