柚苷（naringin）与根皮素-2′-O-葡萄糖苷（phloridzin，phlorizin）为结构相似的类黄酮化合物，具有抗炎、抗氧化及抗微生物特性，作为天然治疗药物具较大潜力。本研究表明柚苷与根皮素-2′-O-葡萄糖苷对溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）小鼠发挥抗炎效应并维持正常肠道功能，该保护作用通过抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号通路介导。为探究代谢差异，研究人员采用基于超高效液相色谱串联质谱（UPLC‑MS/MS）的广泛靶向代谢组学（widely targeted metabolomics）结合色氨酸（tryptophan，Trp）与短链脂肪酸（short‑chain fatty acids，SCFAs）靶向分析。代谢谱、差异代谢物及相关通路的比较分析揭示二者对色氨酸代谢与SCFAs具调节作用；然而柚苷较根皮素-2′-O-葡萄糖苷对色氨酸代谢及SCFA水平的调节更优，致肠道稳态改善更显著。上述发现阐明了两种类黄酮治疗潜在的代谢机制，并强调其作为UC辅助治疗的潜力。
论文解读：柚苷与根皮素-2′-O-葡萄糖苷对DSS诱导溃疡性结肠炎小鼠代谢机制的比较代谢组学研究
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的主要亚型之一，临床表现为急迫排便、血性腹泻、体重减轻等，病理涉及结肠上皮细胞屏障功能障碍及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）异常表达。现有常规疗法部分患者应答差或产生耐药，亟需探索新型天然来源治疗药物。柚苷（naringin）与根皮素-2′-O-葡萄糖苷（phloridzin/phlorizin，二氢查耳酮类黄酮）分别源自柑橘类水果与苹果属植物，均具抗炎、抗氧化活性且在UC中具一定保护报道，但二者在UC中的代谢层面作用机制尚不清楚，尤其根皮素-2′-O-葡萄糖苷的代谢机制研究匮乏，且缺乏二者治疗结肠炎的比较性研究。该研究以代谢组学策略揭示柚苷与根皮素-2′-O-葡萄糖苷对DSS（dextran sulfate sodium）诱导UC小鼠的保护作用及其代谢调控差异，论文发表于《Natural Products and Bioprospecting》。
主要关键技术方法
研究人员采用54只雄性C57BL/6小鼠（6‒8周龄）建立2％（w/v）DSS饮水诱导UC模型，设对照组、DSS模型组、柚苷干预组（100 mg/kg·d灌胃）及根皮素-2′-O-葡萄糖苷干预组（100 mg/kg·d灌胃）。检测疾病活动指数（disease activity index，DAI）、结肠长度及苏木精–伊红（haematoxylin and eosin，H&E）与过碘酸–希夫（periodic acid–Schiff，PAS）染色评价组织病理；ELISA检测结肠TNF-α、IL‑17、IL‑22，Western blot检测NF-κB通路蛋白（P‑p65、p65、IκB‑α）；盲肠内容物行非靶向及广泛靶向代谢组学（UPLC‑Q‑TOF MS/MS及UPLC‑QTRAP® MRM模式）结合KEGG通路富集；粪便行色氨酸（Trp）途径代谢物靶向LC‑MS/MS分析及短链脂肪酸（short‑chain fatty acids，SCFAs：乙酸、丙酸、丁酸等）靶向GC‑MS分析；数据以PCA、OPLS‑DA（VIP≥1，FC≥2或≤0.5，p≤0.05）筛选差异代谢物。
研究结果
3.1 Naringin and phloridzin alleviated DSS‑induced UC
DSS致小鼠体重下降、DAI升高、结肠缩短；柚苷与根皮素-2′-O-葡萄糖苷干预显著减轻体重丢失、降低DAI评分、部分恢复结肠长度（根皮素-2′-O-葡萄糖苷对结肠长度恢复具统计学显著意义，p＜0.05），但未完全恢复正常。
3.2 Naringin and phloridzin repaired colonic tissue damage of UC
H&E与PAS染色示DSS组黏膜上皮绒毛缩短/脱落、隐窝加深、水肿、炎性浸润及杯状细胞糖减少；两干预组明显减轻上述病理改变，杯状细胞增多、黏液层增厚连续，提示二者具肠道屏障修复保护作用。
3.3 Naringin and phloridzin alleviated the immune response in the colon of UC
Western blot显示DSS组磷酸化p65（P‑p65）上调、IκB‑α下调，两干预组逆转此变化；ELISA示DSS组促炎因子TNF‑α、IL‑1β、IL‑6升高、抗炎IL‑10降低，两干预组显著抑制TNF‑α、IL‑1β、IL‑6上调并缓解IL‑10下降，二者在NF‑κB通路及炎症因子调节上效果相当。
3.4 Naringin and phloridzin regulated metabolism profiles in DSS‑induced UC mice
OPLS‑DA模型质量良好（R2 Y、Q2 接近1）。DSS vs 对照鉴定583个差异代谢物；柚苷组vs DSS组117个（30上/87下），根皮素-2′-O-葡萄糖苷组vs DSS组115个（16上/99下）。KEGG富集示两治疗组均显著调控色氨酸代谢通路，柚苷组还涉及嘌呤代谢、胆汁分泌等，根皮素-2′-O-葡萄糖苷组涉及神经活性配体‑受体互作、cAMP信号等。
3.5 Naringin and phloridzin improved UC by regulating tryptophan metabolism
DSS致色氨酸（Trp）、吲哚（indole）、吲哚‑3‑甲醛（indole‑3‑aldehyde，IAld）、吲哚‑3‑丙酸（indole‑3‑propionic acid，IPA）、吲哚‑3‑乙酰胺（indole‑3‑acetamide，IAM）、吲哚‑3‑丙烯酸（indole‑3‑acetic acid，IAA）下调，色胺（tryptamine）与5‑羟色胺（5‑hydroxytryptamine，5‑HT/serotonin）上调。柚苷干预上调Trp、indole、IAld，下调tryptamine与5‑HT；根皮素-2′-O-葡萄糖苷仅显著下调tryptamine与5‑HT，对indole途径代谢物无显著回调，表明二者对色氨酸代谢尤其是吲哚分支调节存在差异。
3.6 Naringin and phloridzin increased the production of SCFAs
DSS致粪便乙酸（acetate）降低，柚苷与根皮素-2′-O-葡萄糖苷均提升乙酸水平（未达对照水平）；仅柚苷组显著提升丁酸（butyrate）浓度，丙酸（propionate）各组间无显著差异。提示二者可通过调节SCFA生成改善UC。
讨论与结论翻译
讨论指出二者均减轻UC表型、抑制NF‑κB活化、降低促炎因子、恢复肠屏障，整体疗效相当；但代谢层面柚苷可上调色氨酸‑吲哚途径代谢物（Trp、indole、IAld）及丁酸，根皮素-2′-O-葡萄糖苷除乙酸外对上述代谢物无明显调节，提示柚苷对菌群关联色氨酸代谢与SCFA代谢调节更广泛。结论如下：
综上所述，本研究表明柚苷（naringin）与根皮素-2′-O-葡萄糖苷（phloridzin）通过调节色氨酸（tryptophan，Trp）代谢及抑制核因子κB（NF‑κB）信号通路活化，对DSS诱导溃疡性结肠炎（UC）发挥保护作用。整合基于UPLC‑MS/MS的广泛靶向代谢组学与色氨酸及短链脂肪酸（short‑chain fatty acids，SCFAs）靶向分析，研究人员系统表征了类黄酮干预相关代谢改变并阐明其差异化调节机制。两化合物均降低色氨酸源促炎代谢物——5‑羟色胺（5‑HT）与色胺（tryptamine）水平，同时促进SCFA生成（尤乙酸）。值得注意的是，柚苷较根皮素-2′-O-葡萄糖苷引致更广泛的代谢改变，尤以菌群关联色氨酸代谢及SCFA途径为特征，表现为吲哚‑3‑甲醛（IAld）、吲哚‑3‑乙酸（IAA）及丁酸（butyrate）水平升高，从而促进肠道代谢稳态。这些发现凸显菌群关联色氨酸代谢在UC发病与恢复中的关键作用，并强调联合代谢组学策略在揭示机制层面见解的价值；基于类黄酮补充及旨在优化有益色氨酸代谢物的益生元/益生菌饮食干预可能成为UC有前景的治疗策略。
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