抗菌药物管理(Antimicrobial Stewardship, AMS)干预对癌症患儿碳青霉烯类(carbapenem)使用影响的研究

目的：感染是儿科肿瘤患者化疗所致中性粒细胞减少症期间的潜在致死性并发症。国际指南推荐对病情稳定的患者采用抗假单胞菌β-内酰胺单药治疗，但临床实践中常无明确感染证据即升级为碳青霉烯类(carbapenem)。研究人员旨在评估碳青霉烯节约型抗菌药物管理(AMS)干预对中性粒细胞减少期癌症患儿美罗培南(meropenem)使用的影响。 方法：研究人员在单一三级儿科肿瘤中心开展回顾性队列研究，纳入2021年1月至2024年10月期间至少发生1次疑似感染的全体儿科癌症患者。干预措施包括培训、更新标准操作程序(SOP)、多重耐药(MDR)定植筛查拭子及美罗培南治疗再评估结构化方案。 结果：254例患者中116例符合纳入标准，共432个感染发作期（干预前270例，干预后162例）。干预后50个美罗培南治疗发作期中，16例成功从美罗培南再修改为哌拉西林/他唑巴坦(piperacillin/tazobactam)。美罗培南治疗中位持续时间从9 d降至6 d（p = 0.006）。中断时间序列(Interrupted Time Series, ITS)分析显示美罗培南使用量呈非显著性下降，估计每季度每1000患者日减少40.7治疗日(Days of Therapy, DOT)。死亡率无变化（3.8% vs 4.3%）。 结论：研究结果表明，结构化AMS干预在儿科肿瘤学中可行且有效，可在不损害安全性的前提下减少不必要的美罗培南暴露。该方法可作为更广泛多中心推动个体化循证抗菌用药的模型，但本队列血流感染(BSI)例数较少限制了就MDR筛查对感染结局临床影响的确切结论。

本研究发表于《Infection》。

研究背景与目的

中性粒细胞减少期间发生的细菌感染是接受化疗的儿科肿瘤患者最危险的并发症之一。国际指南推荐对临床稳定的发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia, FN)患儿初始经验性使用抗假单胞菌β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（如哌拉西林/他唑巴坦，piperacillin/tazobactam，PTZ）或第四代头孢菌素单药治疗，仅在确诊或高度怀疑耐药革兰阴性菌感染时方考虑碳青霉烯类（如美罗培南，meropenem）。然而临床实践中，即便无微生物学证据或病情恶化依据，单纯因持续发热超过72 h即盲目将一线方案升级为美罗培南的现象十分普遍，导致碳青霉烯类过度使用及诱导多重耐药(Multidrug-Resistant, MDR)革兰阴性菌的风险升高。尽管成人血液肿瘤领域已有抗菌药物管理(Antimicrobial Stewardship, AMS)降低广谱抗生素使用的报道，但儿科肿瘤人群中的AMS循证依据仍有限且异质性大。为此，研究人员在一家德国三级儿科肿瘤病房实施碳青霉烯节约型AMS干预，验证其在减少美罗培南暴露的同时是否影响患者安全性。

主要技术方法

研究设计为单中心回顾性队列研究，遵循STROBE声明。研究对象为2021年1月—2024年10月科隆大学儿童医院儿科肿瘤科化疗诱导中性粒细胞减少（中性粒细胞<500/μL或预期将发生）期间出现疑似感染的儿科癌症患者，排除无感染发作史者，最终纳入116例患者共432个感染发作期（干预前270例，干预后162例；AMS干预于2023年8月实施）。干预策略含：医务人员培训、修订标准操作程序(SOP)、对持续发热>72 h启动美罗培南者行直肠MDR筛查拭子（培养法检测ESBL/AmpC/KPC等产酶菌），筛查阴性则在48 h内降阶梯回PTZ；干预前SOP为持续发热>72 h或炎症标志物持续升高直接换美罗培南且无MDR筛查及强制降阶梯要求。数据提取自纸质及电子病历与实验室信息系统。主要终点为美罗培南使用强度［每1000患者日的治疗日(Days of Therapy, DOT)］及中位疗程；次要安全性终点含MDR血流感染(Blood Stream Infection, BSI)及全因死亡率。统计学方法含Mann–Whitney U检验、χ²/Fisher精确检验及中断时间序列(Interrupted Time Series, ITS)分段线性回归（按季度汇总DOT/1000患者日）。

研究结果

患者特征(Patient characteristics)：初筛254例患儿，138例因无中性粒细胞减少期疑似感染被排除，116例入组（中位发作次数3次，IQR 2–5）。干预前后两组在年龄、性别、基础疾病、黏膜炎发生率上无差异；干预后组C反应蛋白(CRP)显著更高且发热比例略高，但白细胞计数及ICU转入率无差异，基线具可比性。

抗菌治疗与血培养结果(Antibiotic treatment and blood culture results)：98.1%发作初始一线治疗为PTZ。所有患儿按指南于治疗前留取血培养，51个发作期(11.8%)检出病原体，革兰阳性与革兰阴性菌各半，13例为混合感染。二线改为美罗培南共124次（干预前74次，干预后50次），其中36次基于明确病原体检出（多为PTZ不覆盖菌如部分大肠埃希菌、罕见菌或加用糖肽类覆盖凝固酶阴性葡萄球菌CoNS及粪肠球菌），其余88次（含干预后部分）按SOP仅凭持续发热无病原学依据升级。

MDR筛查与碳青霉烯使用情况再修改(MDR Screening and re-modification of carbapenem usage)：干预后50个美罗培南发作期中44例行直肠MDR筛查，检出ESBL阳性大肠埃希菌(5例)、ESBL阳性克雷伯菌(1例)、AmpC阳性弗劳地枸橼酸杆菌(2例)及KPC阳性肺炎克雷伯菌(1例，共5名患儿)，均未进展为BSI。经筛查阴性或综合评估后，16/50例成功从美罗培南降阶梯回PTZ；剩余34例中，部分因筛出MDR继续美罗培南，另有19例未降阶梯且无记录MDR阳性或明确理由（其中13例筛查阴性但未执行降阶梯，6例未做筛查），提示存在方案落实不完全情况。美罗培南治疗中位持续时间由干预前9 d缩短至干预后6 d（p = 0.006）。

美罗培南使用时间趋势(Temporal trends in meropenem use)：中断时间序列分析显示干预前美罗培南使用呈非显著上升趋势（β=8.1, p=0.436）；干预后无显著即刻水平改变（β=81.3, p=0.529），但斜率呈向下改变（β= −48.8, p=0.186），对应估计每季度每1000患者日DOT下降40.7，提示干预后碳青霉烯消耗呈持续下降趋势。

结局(Outcome)：总人群死亡率14.7%（17/116），按发作计算干预前3.8%(10/264) vs 干预后4.3%(7/162)，差异无统计学意义(p=0.785)。死因主要为原发病进展(10例)、1例MDR铜绿假单胞菌致脓毒性休克（干预前已知定植）、5例合并侵袭性真菌病、1例中性粒细胞缺乏性小肠结肠炎；无死亡归因于美罗培南→PTZ降阶梯治疗。

讨论与结论总结

讨论指出，虽一线治疗依从指南，但二线无依据升级美罗培南仍常见，证实AMS仍有进一步压缩空间；部分筛查阴性者未降阶梯反映执行依从性可改善。本中心MDR定植率与西欧成人血液肿瘤报道相近但儿科数据匮乏。AMS干预安全降低美罗培南暴露且不增加病死率，与既往成人及少数儿科研究一致。局限性含单中心小样本、回顾性设计、BSI少致MDR筛查对感染结局影响难以判定、筛查时机在抗生素使用后可能影响培养敏感性、及队列起止的时间边界效应。

结论翻译：研究结果表明，结构化AMS干预在伴发热性中性粒细胞减少症的儿科肿瘤患者中可行且有效，可显著减少美罗培南使用。严格遵循指南升级标准及MDR阴性时一致降阶梯可进一步放大效果。鉴于全球MDR菌上升及碳青霉烯类可选疗法有限，在此脆弱人群中开展 stewardship 尤为关键，美罗培南等广谱药物应保留给真正需要者。本研究可为西欧地区更大规模多中心研究提供试点——明确癌症患儿真实MDR流行率、完善风险分层并促进个体化循证抗菌用药。