由c-Fos驱动的α-酮戊二酸代谢转换调控前列腺癌的进展

摘要

前列腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，其不同亚型具有独特的分子和代谢特征。本研究发现了前列腺癌中α-酮戊二酸（α-KG）代谢的代偿性变化：肿瘤依赖IDH1将柠檬酸纳入三羧酸循环（TCA循环）。IDH1的抑制会导致α-KG水平下降。由于α-KG是HIF-1α羟基化所必需的，因此IDH1的抑制会稳定HIF-1α的表达，进而上调c-Fos基因。c-Fos能够增强GLUD1的转录，促使谷氨酸转化为α-KG，以此作为代偿机制。此外，c-Fos还上调下游效应因子（如FOXC1和SOX2），促进前列腺癌的神经内分泌分化。针对α-KG代谢相关酶（如IDH1或GLUD1）进行干预，可通过抑制肿瘤增殖和诱导氧化应激来为前列腺癌的某些亚型提供有前景的治疗策略，从而使肿瘤对铁死亡（ferroptosis）更加敏感。总体而言，这些发现揭示了肿瘤在IDH1抑制作用下的代谢适应性变化，并强调了c-Fos在调节这一代偿途径中的关键作用，为前列腺癌的治疗及基于铁死亡的疗法提供了新的潜在靶点。