FLAURA2 研究中患者报告结局：奥希替尼联合化疗 vs. 奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌

**目的：** FLAURA2研究显示，在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer, NSCLC）中，奥希替尼（osimertinib）联合铂类-培美曲塞诱导及奥希替尼联合培美曲塞维持治疗相比奥希替尼单药改善了无进展生存期（progression-free survival, PFS；风险比[hazard ratio], 0.62；P < 0.001）。联合化疗增加了诱导期≥3级不良事件发生率，但在维持期有所降低。本研究报告FLAURA2的患者报告结局（patient-reported outcomes, PRO）。

**患者与方法：** 采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ）核心30模块（QLQ-C30；基线、第4周、第7周、第10周，此后每6周至疾病进展）及肺癌模块QLQ-LC13（基线、每周至第10周，此后每3周至疾病进展）评估健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）。采用混合效应模型重复测量（mixed model for repeated measures, MMRM）分析评分变化（基线至进展/19个月）。患者内较基线变化≥10分视为具有临床意义。耐受性通过PRO版不良事件通用术语标准（PRO-Common Terminology Criteria for Adverse Events, PRO-CTCAE）评估。

**结果：** 患者基线功能水平和总体健康状况/生活质量（global health status/quality of life, GHS/QoL）处于中高水平（平均评分≥63），症状较轻（≤35）。大多数关键量表显示非临床意义的改善；联合治疗与单药治疗的GHS/QoL和躯体功能平均最小二乘均数（least-squares mean, LSM）变化[95%置信区间（confidence interval, CI）]分别为3.32（1.67–4.98）和2.37（0.70–4.04）以及7.38（5.70–9.07）和6.74（5.04–8.43）。联合治疗和单药治疗从第5周起咳嗽均出现临床意义的改善（除外单药治疗第73周）；平均LSM变化（95% CI）分别为−13.23（−14.85至−11.62）和−11.19（−12.83至−9.55）。联合治疗诱导期疲劳和食欲下降出现非临床意义的恶化。两种治疗PRO-CTCAE评估的耐受性相似。

**结论：** 在FLAURA2中，奥希替尼单药及奥希替尼联合铂类-培美曲塞作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗，对HRQoL的影响为非临床意义的。

FLAURA2研究是一项国际多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性。该研究成果发表于《Clinical Cancer Research》。研究团队纳入了557例既往未接受过系统治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，随机分配至联合治疗组（279例）或单药治疗组（278例），通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30模块（EORTC QLQ-C30）、肺癌特异性模块QLQ-LC13以及PRO-CTCAE三种工具系统收集患者报告结局数据，以评估两种治疗方案对患者健康相关生活质量、功能状态及症状负荷的影响。

研究背景方面，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。然而，获得性耐药问题促使研究者探索联合治疗策略以延长疗效获益。FLAURA2研究已证实奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗相比单药治疗显著改善无进展生存期（中位PFS 25.5个月 vs. 16.7个月；风险比0.62；P < 0.001）和总生存期（中位OS 47.5个月 vs. 37.6个月；风险比0.77；P = 0.02）。尽管联合治疗增加了≥3级不良事件发生率（64% vs. 27%），但主要集中在诱导期的血液学毒性，维持期有所降低。鉴于非小细胞肺癌患者普遍面临咳嗽、呼吸困难、疼痛、疲劳和食欲下降等高症状负荷，评估联合化疗对HRQoL的影响具有重要的临床意义，尤其是需要明确化疗增加的毒性负担是否会对患者的主观体验产生持续负面影响。

研究方法上，研究采用重复测量的混合效应模型（MMRM）分析预设关键量表的纵向变化，包括QLQ-C30的总体健康状况/生活质量、躯体功能、疲劳、食欲下降，以及QLQ-LC13的呼吸困难、咳嗽、胸痛。同时通过PRO-CTCAE评估治疗相关症状的耐受性，涵盖口腔或咽喉溃疡、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、排便失禁、皮肤干燥、脱发和手足麻木等九个预设项目。患者通过手持电子设备完成问卷，QLQ-C30在基线、第4周、第7周、第10周及此后每6周至首次进展评估，QLQ-LC13在基线至第10周每周评估、此后每3周至首次进展评估。PRO-CTCAE在特定国家实施。研究定义患者内评分变化≥10分为具有临床意义，并通过Kaplan-Meier法分析症状恶化时间（time to deterioration, TTD）。

研究结果显示，两组患者基线功能水平和总体健康状况/生活质量处于中高水平，症状负担较轻。大多数关键量表显示非临床意义的改善趋势。具体而言，联合治疗组与单药治疗组的总体健康状况/生活质量平均LSM变化分别为3.32和7.38，躯体功能分别为2.37和6.74。咳嗽症状在两组均从第5周起出现临床意义的改善，联合治疗组和单药治疗组平均LSM变化分别为−13.23和−11.19。联合治疗组在诱导期出现疲劳和食欲下降的非临床意义恶化，但在维持期有所恢复。症状恶化时间分析显示，联合治疗组咳嗽的TTD优于单药治疗组（中位均未达到；风险比0.77），而胸痛两组相似。对于呼吸困难、总体健康状况/生活质量、疲劳、食欲下降和躯体功能，单药治疗TTD倾向于更优，但曲线在维持期趋于平行。PRO-CTCAE结果显示，两组治疗耐受性总体相似，但联合治疗组在诱导期恶心和呕吐发生率更高（第13周：恶心21% vs. 7%，呕吐5% vs. 2%），至维持期（第37周及第97周）基本恢复，大多数症状为轻中度。

讨论部分，研究人员指出奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗，对HRQoL的影响为非临床意义的。尽管化疗诱导期出现预期的毒性增加，导致部分症状量表暂时性恶化，但这些效应在维持期大多消退。咳嗽症状的临床意义改善在两组均持续存在，反映了奥希替尼对肺癌核心症状的控制作用。研究强调，虽然联合治疗在诱导期的治疗负担最重，需要加强支持性护理，但其对HRQoL的适度负面影响并未影响患者的治疗持续性，76%的患者完成了至少四个周期的铂类化疗，中位培美曲塞维持治疗达12个周期。从患者视角看，联合化疗的临床获益（更高的缓解率和更长的无进展生存期）与可管理的毒性之间的平衡是可接受的。

研究结论认为，奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗与奥希替尼单药相比，作为一线治疗对EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的HRQoL和症状影响为非临床意义的。诱导期可见预期的疲劳和食欲下降等化疗相关症状加重，但这些变化不具有临床意义且在维持期恢复。这些数据支持奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗选择，其临床意义的获益不会因对患者症状和功能的适度负面影响而受损。