1韩国2015–2024年侵袭性A组链球菌感染的流行病学及临床特征：一项全国多中心研究

摘要
背景：冠状病毒病2019（COVID-19）疫情后，侵袭性A组链球菌（iGAS）感染在全球范围内重现；然而，来自亚洲的长期全国数据仍然有限。本研究旨在调查大韩民国（ROK）10年间iGAS感染的流行病学、临床负担及分子特征。
方法：2015年至2024年间，在韩国23家大学附属医院开展了一项关于iGAS的全国多中心研究。iGAS定义为从无菌部位培养确认分离出A组链球菌（Streptococcus pyogenes）。使用标准化表格收集临床数据。对可用分离株进行emm分型，并对emm1分离株进行全基因组测序。
结果：共鉴定出454例iGAS病例。年均发病率为每10万名住院患者4.72例（95%置信区间[CI] 4.26–5.13），从2015–2019年的7.03例（95% CI 6.26–7.77）下降至2020–2022年的1.72例（95% CI 1.27–2.26）。2023–2024年，儿童发病率恢复至疫情前水平（每10万名住院患者10.45例，95% CI 5.95–14.39），而成人发病率部分恢复（每10万名住院患者2.47例，95% CI 1.76–3.33）。皮肤和软组织感染（22.7%）、链球菌中毒性休克综合征（STSS，19.6%）以及无明确部位的菌血症（17.0%）是最常见的iGAS感染。28.9%的iGAS病例需要入住重症监护病房，总体死亡率为15.5%。在成人中，死亡率与STSS（调整比值比[aOR] 20.07，95% CI 9.30–43.30；p < 0.0001）、高龄（aOR 20.07，95% CI 9.30–43.30；p < 0.0001）、慢性疾病（aOR 2.96，95% CI 1.41–6.22；p = 0.004）和免疫抑制状态（aOR 2.33，95% CI 1.07–5.09；p = 0.034）独立相关。在98个分离株中，主要菌株为emm1（32/98，32.7%）、emm12（13/98，13.3%）、emm28（11/98，11.2%）和emm89（8/98，8.2%）。在32个emm1分离株中，鉴定出两个（6.3%）属于流行M1UK谱系（2020年、2024年）。
解读：在疫情显著抑制后，ROK儿童中的iGAS发病率迅速反弹。本研究报告了ROK中首次检测到M1UK谱系，强调了将iGAS作为法定传染病进行国家通报的必要性，以实现整合分子特征的持续国家监测，从而监测新兴流行菌株。

研究背景与目的

侵袭性A组链球菌（invasive group A streptococcal, iGAS）感染可导致从轻度疾病如扁桃体炎、猩红热到危及生命的侵袭性感染如链球菌中毒性休克综合征（streptococcal toxic shock syndrome, STSS）、败血症和坏死性筋膜炎等多种疾病。尽管抗菌治疗和_supportive care_取得了进展，但自20世纪80年代以来iGAS发病率呈上升趋势，2014年以来在高收入国家中尤为显著。这种复苏部分归因于高毒力菌株的出现和扩张，特别是最初在英国鉴定的M1UK谱系。2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019, COVID-19）疫情期间，广泛的非药物干预措施导致全球猩红热和iGAS发病率显著下降。随后的干预措施放松创造了一个独特的流行病学转折点：从2022年初到中期，多个国家报告非侵袭性A组链球菌和iGAS感染迅速复苏，特别是在儿童中。然而，在韩国（Republic of Korea, ROK），尽管猩红热存在全面的监测系统，但缺乏对iGAS感染的系统监测。单中心及有限的多中心研究已报告了iGAS感染的临床和微生物学特征，但缺乏基于人群或全国范围的监测数据，这构成了国家传染病监测的重要局限性。因此，研究人员开展了这项研究，旨在建立ROK中iGAS的临床和分子流行病学证据基础，具体目标包括：记录过去十年iGAS发病率的时空趋势；描述儿童和成人的临床表现及严重程度；识别死亡率和致残的风险因素以告知高风险群体的优先处理；描述循环A组链球菌菌株的分子流行病学，包括在ROK中首次识别M1UK谱系。这项研究旨在支持将iGAS指定为ROK的法定传染病，并为整合临床和分子数据的系统国家监测计划奠定基础。

技术方法概括

研究人员开展了一项混合设计的多中心队列研究，结合了前瞻性_和_回顾性数据收集，以评估ROK中iGAS的时空趋势。研究涵盖了2015年1月至2024年12月期间，来自23家大学附属医院的病例，这些医院覆盖了全国90%以上的人口。回顾性数据（2015年1月至2024年5月）通过参与医院微生物学实验室数据库识别，前瞻性数据（2024年6月至12月）通过积极监测实时报告。iGAS定义为从通常无菌部位培养确认分离出A组链球菌。临床数据包括人口统计学、基础疾病、临床诊断、分离部位、抗生素敏感性、治疗、严重程度和结局。分子表征方面，所有可用的A组链球菌分离株均进行emm分型，并对emm1分离株进行全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）以进行M1UK谱系表征。样本队列来源为韩国23家主要转诊医院的微生物学实验室数据库及前瞻性主动监测网络。

研究结果

**年均发病率**
研究人员发现，2015–2024年间iGAS感染的年均发病率为每10万名住院患者4.72例。整体发病率从2015–2019年的7.03例/10万住院患者显著下降至2020–2022年的1.72例/10万住院患者，随后在2023–2024年上升至3.43例/10万住院患者。儿童发病率在疫情后迅速恢复至10.45例/10万住院患者，接近疫情前水平，而成人发病率仅为2.5例/10万住院患者，显示儿童反弹更为显著。

**临床特征**
在454例病例中，最常见的临床诊断是皮肤和软组织感染（skin and soft tissue infection, SSTI，22.7%），其次是STSS（19.6%）和无明确部位的菌血症（17.0%）。SSTI和STSS在成人中更为常见，而骨关节感染（osteoarticular infection, OAI）在儿童中更常见。55.7%的病例有基础疾病，其中糖尿病是最常见的成人基础疾病。29.3%的病例有潜在感染途径，主要为急性皮肤破损。

**临床严重程度与结局**
28.9%的病例需要入住重症监护病房（intensive care unit, ICU），总体死亡率为15.5%，11.5%的病例出现长期残疾。死亡率在老年人中最高（26.5%），其次是儿童（10.5%）和年轻成人（8.9%）。

**死亡风险因素**
在成人中，多变量分析显示，STSS（aOR 20.07）、年龄≥65岁（aOR 4.67）、慢性疾病（aOR 2.96）和免疫抑制状态（aOR 2.33）是死亡的独立预测因素。在儿童中，单变量分析显示STSS和免疫抑制状态与死亡率显著相关。

**链球菌中毒性休克综合征**
STSS患者更常表现为坏死性筋膜炎和呼吸道感染，并有基础疾病史或酒精使用史。与非STSS患者相比，STSS患者的死亡率显著更高（52.8% vs 5.8%）。STSS分离株中emm1和emm28占主导地位。

**分离株特征**
在98个可获取emm分型数据的分离株中，emm1是最常见的类型（32.7%）。研究首次在ROK鉴定出两个M1UK谱系分离株，分别于2020年和2024年发现。所有分离株对青霉素、头孢噻肟和万古霉素均敏感。

讨论部分总结与结论翻译

**讨论部分总结**
研究人员指出，这是ROK首次系统调查儿童和成人iGAS的流行病学和临床特征。研究发现，COVID-19疫情期间iGAS发病率急剧下降，随后反弹，尤其是儿童，这与全球观察一致，突显了儿科人群在减少病原体暴露后的脆弱性。研究还记录了ROK中M1UK谱系的首次出现，强调了国际循环高毒力菌株的 emerging risk。尽管临床护理进步，但总体死亡率仍高达15.5%，STSS是所有年龄组死亡的最强独立预测因子。与西方国家相比，ROK的基于人口的iGAS发病率较低，这可能归因于回顾性设计的病例漏报、iGAS非法定传染病导致的二级医院病例缺失，以及韩国高抗生素处方率阻止了侵袭性疾病的发生。研究人员强调，由于STSS趋势滞后于猩红热，仅依靠猩红热监测可能无法作为iGAS活动的可靠早期预警信号。研究认为，尽管儿童iGAS多发生在健康儿童中，但成人合并症患者的负担更重。M1UK谱系的检出虽仅两例，但提示了潜在风险，且emm型分布的变化（如emm12增加）与欧美早期复苏模式相似，但ROK的复苏时间较欧美延迟1-2年，可能与韩国延长的口罩令和社交距离措施有关。

**结论**
总之，ROK的iGAS感染发病率在COVID-19疫情期间显著下降，但在2023–2024年恢复至疫情前水平，其中儿童最早且最显著反弹。虽然A组链球菌感染在儿童中常见，但严重疾病和死亡率不成比例地集中在成人，尤其是老年人。STSS患者和有基础疾病患者的死亡率最高，突显了严重iGAS疾病的重大临床负担。这些发现凸显了iGAS流行病学的动态性质，并支持将iGAS指定为ROK的法定传染病，实施整合临床和基因组数据的前瞻性监测系统，以实现新兴菌株的及时检测和基于证据的公共卫生响应。