摘要：背景——奥拉替尼是一种Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂，已被批准用于治疗犬过敏性皮炎相关的瘙痒，且可能对马有效。目的——评估奥拉acitinib降低过敏性皮炎患马瘙痒程度及皮肤病变的疗效。动物——16匹年龄≥18个月的马。材料与方法——患马按0.25 mg/kg体重口服给予oclacitinib，每日1次，连续21天。于第(D)0天和第21天检测血液学及生化指标变化。研究人员指导马主使用瘙痒视觉模拟量表(Pruritus Visual Analog Scale, PVAS)于D0、D4、D7、D10、D14、D17及D21评估患马瘙痒程度；兽医师使用兽医师皮损评分(Veterinarian Lesion Score, VLS)和兽医师脱毛评分(Veterinarian Alopecia Score, VAS)于D0、D7、D14及D21评估皮肤病变。结果——从基线至D21，中位(范围)PVAS由5(4–8)降至2.5(2–4.5)，VLS由19(2–42)降至10(1–38)，VAS由2(2, 3)降至2(1, 2)。16匹马中分别有15匹、12匹和8匹观察到PVAS、VLS及VAS改善。血液学检测显示天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transferase, GGT)和肌酐(creatinine, CREA)水平显著升高，白细胞计数、淋巴细胞计数及血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)显著降低，肌酸激酶(creatine kinase, CK)水平存在个体变异。结论与临床意义——奥拉替尼可有效减轻过敏性皮炎患马的瘙痒并改善皮肤病变，但对于患有肾脏、肝脏或肌肉疾病的马应谨慎用药。
研究背景与意义
马过敏性皮炎主要由I型和IV型超敏反应引起，最常见病因为昆虫叮咬过敏(insect bite hypersensitivity, IBH)，其次为食物不良反应及粉尘暴露等。患马典型临床表现为搔抓、摩擦及自损行为导致创面和继发感染，皮损可包括风团、表皮剥脱、被毛稀疏( hypotrichosis)、丘疹、结痂、鳞屑、苔藓样变、红斑及色素沉着。目前马瘙痒的系统治疗选项包括外用及全身给药（如糖皮质激素、抗组胺药及脂肪酸补充），但缺乏充分的循证医学证据支持其疗效。奥拉替尼(Oclacitinib)是一种Janus激酶/信号转导与转录激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)通路抑制剂，主要通过抑制依赖JAK1的细胞因子——包括参与过敏和炎症的白介素(interleukin, IL)-2、IL-4、IL-6、IL-13，以及致痒因子IL-31来发挥作用。IL-31已被证实在马体内介导瘙痒。奥拉替尼已获批准用于≥12月龄犬的过敏性瘙痒及特应性皮炎治疗，此前有小样本研究表明按0.25 mg/kg每日1次口服给药28天可在第5天显著减少马的瘙痒表现，但整体关于奥拉替尼在马体内疗效与安全性的研究仍有限。鉴于瘙痒严重影响患马的生活质量(Quality-of-life, QoL)、运动性能及经济价值，研究人员开展了此项试点研究，旨在评估奥拉替尼减轻过敏性皮炎患马瘙痒及皮肤病变的安全性和有效性。该论文发表于《Veterinary Dermatology》。
主要关键技术方法
研究经马匹伦理委员会(MUVS-IACUC, MUVS-2020-11-54)批准并获马主书面知情同意。纳入16匹确诊过敏性皮炎（排除体外寄生虫、细菌真菌感染及其他瘙痒性皮肤病）、年龄≥18个月、体重>200 kg的非妊娠非泌乳马，停用其他抗过敏药物≥3周。按0.25 mg/kg体重口服给予商品名Apoquel®(Zoetis, 16 mg/片)的oclacitinib，每日1次，连续21天。临床疗效采用三种评分系统评估：①马主填写瘙痒视觉模拟量表(Pruritus Visual Analog Scale, PVAS)于D0、D4、D7、D10、D14、D17、D21评分；②兽医师使用兽医师皮损评分(Veterinarian Lesion Score, VLS)评估13个部位皮损严重程度；③兽医师使用兽医师脱毛评分(Veterinarian Alopecia Score, VAS)评估脱毛程度——后两者于D0、D7、D14、D21评分。安全性评估包括每日临床观察及D0与D21颈静脉采血行全血细胞计数(complete blood count, CBC)和血清生化[AST、GGT、肌酸激酶(creatine kinase, CK)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(creatinine, CREA)]。统计学采用Shapiro–Wilk检验正态性，Friedman检验比较组内各时间点PVAS/VLS/VAS差异，两组间(舍饲组Stable Group n=11 vs 放牧组Paddock Group n=5)同时间点参数比较用中位数检验，血液学参数前后比较用Wilcoxon符号秩检验，p<0.05为差异有统计学意义。
研究结果
3.1 Animals and Treatment
16匹马品种以泰国矮马(n=8)和阿根廷马球矮马(n=4)为主，中位年龄16岁(范围5–23岁)，中位体重334 kg(范围214–445 kg)，临床症状中位持续时间4年(范围1–10年)。按饲养方式分为舍饲组(n=11，主要拴系于马厩每日放牧场数小时)和放牧组(n=5，全天放牧)。入组时部分马存在个别血常规或生化偏离参考范围(如CK偏高、血小板偏低等)，考虑与年龄和运动负荷有关仍纳入研究。所有马均按平均0.25 mg/kg(范围0.25–0.27 mg/kg)完成21天口服给药。
3.2 Evaluation of Clinical Efficacy
至D21，16匹马中15匹PVAS下降(提示瘙痒减轻)，12匹VLS下降(皮损改善)，8匹VAS下降(被毛恢复)。总体组(Overall Group)PVAS自D4起即较D0显著下降(p=0.033)；舍饲组PVAS自D7显著下降(p=0.002)，放牧组自D10显著下降(p=0.013)，总体组和放牧组PVAS持续下降至D21，但舍饲组D7后出现轻微反弹(可能与雨季昆虫密度高、每日放牧场时间较长有关)。总体组及舍饲组VLS于D21较D0显著降低(p值分别为0.047和0.008)，而放牧组VLS在D14反而较D0显著升高(p=0.027，因持续暴露于吸血昆虫且环境控制不足)。总体组及舍饲组VAS于D21较D0显著降低(p值分别为0.028和0.048)，放牧组VAS无显著变化(p>0.05)。两亚组间各时间点PVAS、VLS、VAS无显著差异(p>0.05)。最常见皮损类型为结痂、丘疹、渗血及风团，好发部位为颈部、前肢腹股沟、胸腹侧及腹侧腹部。马主对治疗满意度评分为优秀(n=1)、良好(n=5)或一般(n=1)。
3.3 Adverse Effects and Safety Assessment
研究期间未观察到与给药明确相关的临床不良反应(如体重丢失>10%、厌食、精神萎靡、腹泻等)。血液学及生化参数：给药21天后白细胞计数(p=0.023)、淋巴细胞计数(p=0.039)及BUN(p=0.037)较D0显著降低；AST(p=0.009)、GGT(p=0.003)及CREA(p=0.013)较D0显著升高；CK水平呈个体变异，整体前后比较无显著差异(p=0.756)。上述指标中位值均仍在正常参考范围内，仅Horse 11治疗后AST升高及BUN降低超出参考上限/下限。
讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究结果支持奥拉替尼通过抑制JAK/STAT通路特别是阻断IL-31介导的致痒信号，可有效控制马过敏性皮炎相关瘙痒并改善皮损，与犬猫中已知作用机制及先前马的小样本结果相符。马口服奥拉替尼半衰期约7.5–8 h，支持每日1次给药可维持有效血药浓度。瘙痒在D4即出现改善，与既往研究D5起效相近。舍饲组PVAS在D7后轻微反弹考虑与季节性昆虫压力(雨季)及部分马每日放牧场时间过长有关，提示环境控制(防虫网、风扇、驱虫剂)对疗效的重要性——放牧组虽瘙痒减轻但因持续暴露于昆虫，皮损(VLS)未改善甚至恶化、脱毛(VAS)无改善，说明环境过敏原/昆虫控制是皮损好转的关键辅助措施。皮损和被毛恢复需时长于21天，建议更长观察周期。安全性方面虽无临床中毒表现，但AST、GGT、CREA升高及BUN、WBC、淋巴细胞降低有统计学意义，提示用药前应评估肝肾功能及肌肉状况，长期用药需定期监测血常规及生化；CK个体变异及罕见犬运动后横纹肌溶解报道提示对运动马或有肌损伤史马慎用。研究局限性包括皮损和瘙痒由非专科人员评分、马主喂药方式不一可致剂量偏差、过敏性皮炎类型及环境暴露不均、无安慰剂对照，未来应控制环境季节、给药方式及评分者一致性，设同期对照并探索最佳剂量。
结论(原文浓缩翻译)：奥拉替尼可有效作为减少过敏性皮炎患马瘙痒的替代治疗方案。对于已有肝脏、肾脏或肌肉疾病的马建议谨慎使用。治疗期间应定期监测血液学及生化指标。环境控制对改善皮损至关重要。尚需进一步研究确定马用奥拉替尼的最佳剂量及长期用药安全性。
