由增强子重塑驱动的甲瓦龙酸途径重编程使结直肠癌对KRAS抑制剂产生抗性

摘要

KRAS抑制剂（KRASi）已成为治疗KRAS突变癌症的有前景的新疗法；然而，耐药性仍然是一个潜在的临床挑战。本研究发现，ERK的重新激活是KRASi耐药性结直肠癌（CRC）的一个特征，并进一步证明增强子重塑通过甲羟戊酸（MVA）途径改变了胆固醇的生物合成，从而导致这种耐药性。从机制上看，增强子重塑激活了MVA途径，使得KRAS能够转运到细胞膜上，并在KRAS被抑制的情况下维持MAPK信号通路。使用他汀类药物抑制MVA途径可以有效阻止KRAS在细胞膜上的定位，从而克服CRC中的KRASi耐药性。这些发现共同揭示了胆固醇生物合成中的表观遗传-代谢耦合机制，以及KRAS突变CRC中可靶向的代谢脆弱性。