加巴喷丁和普瑞巴林在妊娠早期使用与特定先天性畸形风险：一项IMI ConcePTION欧洲病例-畸形对照研究

摘要

引言与目的

鉴于加巴喷丁类药物使用增加及持续存在的安全性担忧，研究人员评估了妊娠早期暴露于加巴喷丁和普瑞巴林与后代特定先天性畸形（congenital anomalies, CAs）风险之间的关联。

方法

利用EUROmediCAT数据，研究人员开展了一项病例-畸形对照研究，纳入来自9个欧洲国家（2000–2020年）活产儿、胎儿死亡（≥20周）及因胎儿畸形终止妊娠的170,126名主要CA注册者，覆盖1060万出生人口。研究人员比较了特定CA注册者与非遗传性CA注册者（主要对照组）以及遗传性疾病注册者（次要对照组）中的加巴喷丁类药物使用情况。研究人员估算了比值比（odds ratio, OR）及95%置信区间（confidence interval, CI），并校正了注册中心、出生年份和母亲年龄。分析纳入暴露注册者≥3例的特定CA亚组。

结果

妊娠早期加巴喷丁类药物暴露在37名注册者中被识别，其中大多数登记于巴伦西亚地区（西班牙）（37.8%）、EFEMERIS（法国）（13.5%）及其他三个注册中心（各8.1%）。超过60%的暴露发生在2015–2020年期间。91个EUROCAT亚组中有7个暴露注册者≥3例：先天性心脏缺陷、室间隔缺损（ventricular septal defect, VSD）、严重先天性心脏缺陷、肢体畸形、泌尿系统畸形、生殖器畸形和尿道下裂。与无遗传性对照组注册者（0.2‰，17例暴露）相比，室间隔缺损病例中暴露比例显著更高（0.4‰，12例暴露），校正OR为2.5（95% CI 1.1–5.3）；与遗传组注册者相比，校正OR升高但未达到显著性（2.3；95% CI 0.8–6.9）。

结论

研究人员观察到妊娠早期加巴喷丁类药物暴露与室间隔缺损（最常见的先天性心脏畸形）之间存在关联，尽管这一发现仅基于37例暴露注册者。虽然研究结果与先前一些提示加巴喷丁类药物具有致畸风险的研究一致，但也揭示了研究罕见暴露和罕见结局所面临的挑战。

论文解读文章

研究背景：加巴喷丁类药物（gabapentinoids，包括加巴喷丁和普瑞巴林）是γ-氨基丁酸（GABA）类似物，通过结合电压门控钙通道（Ca_V）的α₂-δ₁亚基降低神经元兴奋性，用于治疗癫痫、神经病理性疼痛和广泛性焦虑障碍。自2000年以来，其在普通人群中的使用显著增加，包括孕妇群体。然而，这些药物能通过主动转运机制穿过胎盘，而α₂-δ₁亚基在心脏和骨骼肌中也有表达，提示可能对非神经组织产生脱靶效应。尽管已有一些流行病学研究报道妊娠期暴露与不良结局的关联，但证据仍有限且存在争议，尤其对于特定先天性畸形（CAs）的风险。监管机构已建议除非获益明确大于风险，否则避免妊娠期使用加巴喷丁类药物。因此，开展大规模、高质量的研究以明确其致畸风险十分必要。

研究人员开展的研究：这项研究利用EUROmediCAT数据库（欧洲先天性畸形注册网络）进行病例-畸形对照研究。该研究纳入2000-2020年间来自9个欧洲国家（12个注册中心）的170,126名主要CA注册者（包括活产儿、胎儿死亡≥20周及因胎儿畸形终止妊娠），覆盖约1060万出生人口。研究比较了妊娠早期（末次月经第一天至孕12周）暴露于加巴喷丁或普瑞巴林的注册者与未暴露者的特定CA发生风险，使用非遗传性CA注册者作为主要对照组，遗传性CA注册者（如染色体异常）作为次要对照组，校正了注册中心、出生年份和母亲年龄。研究发表于《Drug Safety》。

主要关键的技术方法：本研究基于EUROmediCAT数据库，采用病例-畸形对照设计。数据来源于9个欧洲国家的12个注册中心（包括法国的EFEMERIS医疗数据库），覆盖2000-2020年出生队列。暴露定义基于处方记录或医疗记录，确认妊娠早期使用加巴喷丁（ATC代码N03AX12）或普瑞巴林（ATC代码N03AX16）。采用逻辑回归模型估算比值比（OR）及95%置信区间（CI），校正注册中心、出生年份和母亲年龄。分析仅纳入暴露注册者≥3例的CA亚组，并使用Firth偏倚校正方法处理小样本情况。

研究结果：

3.1 研究人群：经过排除后，最终纳入170,126名注册者，其中37例（0.2‰）在妊娠早期暴露于加巴喷丁类药物（11例加巴喷丁、20例普瑞巴林，无联合暴露）。非遗传性CA注册者146,233名，遗传性CA注册者23,893名。

3.2 研究人群特征：大部分暴露来自巴伦西亚地区（西班牙，37.8%）、EFEMERIS（法国，13.5%）及留尼汪（法国）、艾米利亚-罗马涅（意大利）、北荷兰（各8.1%）。超过60%暴露发生在2015-2020年。与未暴露者相比，暴露组母亲年龄>30岁、多胎妊娠、早产（孕周<37周）及低出生体重（<2500 g）的比例更高。21.6%暴露母亲同时使用抗抑郁药或苯二氮䓬类药物，18.9%使用疼痛特异性药物。

3.3 加巴喷丁类药物暴露与特定CA的关联：在91个EUROCAT亚组中，7个亚组暴露注册者≥3例（先天性心脏缺陷、室间隔缺损、严重先天性心脏缺陷、肢体畸形、泌尿系统畸形、生殖器畸形、尿道下裂）。与非遗传性对照组相比，室间隔缺损（ventricular septal defect, VSD）病例中暴露比例显著更高（0.4‰ vs 0.2‰，12例暴露），校正OR为2.5（95% CI 1.1–5.3）；与遗传性对照组相比，校正OR为2.3（95% CI 0.8–6.9），未达统计学显著性。其他亚组（如严重先天性心脏缺陷、生殖器畸形）的OR升高，但95% CI包含1。单独分析加巴喷丁和普瑞巴林时，点估计值（调整后OR分别为2.6和2.47）与合并分析一致，但均未达显著性。

3.4 病例系列：对37例暴露注册者的个体审查显示，仅2例伴有多发性畸形（其中一例VSD合并消化道畸形，另一例VSD合并尿道下裂）。孤立性畸形中以心脏畸形最常见（38%，n=14），其中VSD占绝大多数（12例）。母亲疾病记录中，疼痛相关疾病（19%，如慢性疼痛、纤维肌痛）、焦虑/抑郁（14%）、多发性硬化（8%）较常见，癫痫仅见于2例，35%未报告疾病。

总结讨论与结论：本研究的讨论部分强调，尽管发现妊娠早期加巴喷丁类药物暴露与室间隔缺损（VSD）之间的关联（基于37例暴露），但该结果应谨慎解读，主要作为假设生成。与既往文献比较，动物研究曾报告内脏和骨骼畸形风险，人类研究则提示与特定CA（如神经系统、眼部、口面裂、主动脉缩窄）的关联，但关于心脏畸形的结果不一致（如美国研究未发现VSD风险增加，但meta分析提示心脏畸形整体风险升高）。本研究优势在于利用大规模、多国标准化数据库，减少回忆偏倚，并能评估特定CA而非整体风险。局限性包括暴露病例过少导致统计效力不足（尤其对于罕见CA），暴露确认方法异质性，缺乏剂量和用药时间信息，以及残余混杂（如母亲基础疾病、合并用药、吸烟等）的可能。结论部分翻译：在这项纳入170,126名CA注册者的大型欧洲研究中，研究人员观察到妊娠早期加巴喷丁类药物暴露与室间隔缺损之间存在关联。虽然研究结果与一些先前提示加巴喷丁类药物具有致畸风险的研究一致，但也揭示了研究罕见暴露和罕见结局所面临的挑战，包括有限的统计效力及潜在混杂因素。研究结果强调了在育龄妇女中谨慎处方加巴喷丁类药物的重要性，并需要进一步研究以更好地明确其在妊娠期间的安全性。