等中心距离对基于零边界、单等中心多靶点容积旋转调强弧形治疗（VMAT）立体定向放射外科治疗脑转移瘤局部控制与毒性的影响

目的

采用单一等中心对多个颅内靶点实施放射外科治疗，较依次设置多个等中心的治疗方式更具效率。单等中心多靶点（SIMT）立体定向放射外科（SRS）的主要顾虑在于，旋转误差可能导致外周病灶剂量不足，和/或增加正常组织毒性，尤其是位于距等中心较远处的靶灶。许多中心通过增加计划靶体积（PTV）边界以降低该风险，但这会增加正常脑组织受照剂量。本研究考察在采用0 mm PTV边界的SIMT SRS治疗中，等中心距离是否影响肿瘤局部控制或毒性。

方法

研究人员回顾性评估了429例患者的3039个颅内肿瘤；这些病灶接受了SIMT SRS或分次SRS（fSRS），所用方案为单等中心容积旋转调强弧形治疗（VMAT），且从大体肿瘤体积（GTV）至临床靶体积（CTV）/计划靶体积（PTV）的外扩均为0 mm。全部治疗均使用Varian HD-120多叶准直器（MLC）及6自由度（6-DOF）治疗床。局部失败定义为肿瘤最大径增加≥25%（最小增幅3 mm），或挽救性手术中发现存活肿瘤细胞。毒性定义为不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0中枢神经系统（CNS）3级及以上。

结果

在纳入评估的3039个肿瘤中，分别有1510个和1034个肿瘤在6个月和1年时具有临床及影像学随访资料。距等中心的中位距离为4.9 cm（范围0.04–13.4 cm），本研究中70%的肿瘤距等中心≥4 cm。1年局部控制率为95.1%（95%置信区间 94.0–96.1），3级及以上毒性1年无事件率为98.4%（95%置信区间 97.8–99.0）。较大的肿瘤体积与较差的局部控制相关[风险比（HR）1.017，95%置信区间 1.000–1.034，p=0.047]，也与更高毒性相关[HR 1.088，95%置信区间 1.056–1.121，p<0.001]。多变量分析显示，等中心距离增加与局部失败加重或毒性增加均无相关性。

结论

在这项关于采用HD-120 MLC、6-DOF治疗床、分次内表面监测及0 mm CTV/PTV边界的SIMT VMAT放射外科治疗的回顾性分析中，等中心距离增加并未对短期局部肿瘤控制造成不利影响，也未增加高级别毒性。上述结果目前正在一项前瞻性随机试验中接受验证。

该论文发表于《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》，聚焦于脑转移瘤立体定向放射外科中一个重要且高度实践化的问题：在单等中心多靶点（SIMT）治疗模式下，若不对大体肿瘤体积（GTV）额外增加临床靶体积（CTV）或计划靶体积（PTV）边界，远离等中心的病灶是否会因旋转误差而出现局部控制下降或毒性升高。随着脑转移瘤患者接受立体定向放射外科（SRS）的数量增加，尤其是同一患者存在多个病灶时，传统逐个病灶设置独立等中心的治疗流程在计划设计和治疗实施上均较为低效。基于直线加速器（LINAC）的单等中心容积旋转调强弧形治疗（VMAT）可显著提高多发脑转移瘤的治疗效率，但围绕其安全性与剂量学稳定性，临床始终存在争议。既往研究多提示，当靶灶距离等中心较远、病灶较小或存在旋转误差时，剂量覆盖可能下降，因此不少中心通过增加PTV边界来缓冲定位不确定性。然而，PTV边界扩大不可避免地增加正常脑组织高剂量暴露，从而可能提高放射性坏死及其他中枢神经系统不良反应风险。在此背景下，本研究旨在评估：在应用HD-120多叶准直器（MLC）、6自由度（6-DOF）治疗床及分次内表面引导监测（SGRT）的技术框架下，采用0 mm CTV/PTV边界实施SIMT SRS或分次SRS（fSRS）是否依然能够维持良好的局部控制和可接受的毒性水平，以及等中心距离是否仍构成独立不良因素。

研究人员开展了一项单中心回顾性研究，纳入2015年至2022年间接受脑转移瘤放射外科治疗的患者。最终共429例患者、3039个既往未经局部治疗的完整脑转移灶进入分析。所有病灶均采用单等中心VMAT计划治疗，且从GTV至CTV/PTV均不做外扩。研究以病灶为分析单位，主要终点包括局部控制和3级及以上中枢神经系统毒性。结果显示，整体1年局部控制率达95.1%，1年3级及以上毒性无事件率为98.4%。在多变量分析中，等中心距离无论作为分组变量还是连续变量，均不是局部控制变差的独立预测因素；对毒性而言，等中心距离增加同样未表现为毒性升高风险因素。相反，肿瘤体积增大与局部控制变差及毒性升高均显著相关；黑色素瘤组织学类型和部分较低生物学有效剂量（BED₁₀）方案也与局部控制较差相关。研究据此认为，在严格的定位校正和分次内运动管理支持下，零边界单等中心多靶点放射外科可安全、有效地用于多发脑转移瘤治疗。

就关键技术方法而言，本研究为单中心回顾性队列分析，样本来源于University of Alabama at Birmingham 2015—2022年接受脑转移瘤放射外科治疗的患者。研究采用单等中心VMAT技术，在Varian Eclipse系统中通过RapidArc™或HyperArc™设计非共面弧计划，使用10-MV FFF射线、HD-120 MLC、6-DOF治疗床及治疗前kV/CBCT验证，2016年后多数病例联合SGRT进行分次内运动监测。靶区勾画基于增强MRI与增强CT融合，GTV不向CTV/PTV外扩。统计学上采用Kaplan-Meier法、按患者聚类的Cox比例风险模型及稳健夹心方差估计处理同一患者多病灶相关性。

以下结合论文主体内容对研究结果进行分节解读。

引言

论文首先指出，随着临床对高数目脑转移瘤采用SRS治疗的接受度提高，治疗效率已成为现实需求。单等中心SIMT技术能够在一次计划中高效覆盖多个病灶，但其潜在缺陷是旋转误差会对偏离等中心较远的小病灶造成更明显的剂量学影响。既往剂量学研究通常认为靶灶位于等中心4 cm范围内更容易获得理想剂量覆盖，因此若无法满足这一条件，部分中心倾向于采用多等中心方案或增加PTV边界。作者据此提出核心问题：在高精度固定、6-DOF校正、SGRT监测及HD-120 MLC条件下，零PTV边界的SIMT治疗是否仍可避免远距离病灶的不良结局。

Study Design and Patient Selection

研究采用回顾性设计，纳入接受既往未经治疗的完整脑转移灶患者，要求至少具有一次治疗后影像随访。排除了复发病灶、既往SRS病灶、淋巴瘤或生殖细胞肿瘤、术前或术后意图治疗病灶，以及与手术腔相关病灶。若患者既往接受全脑放疗（WBRT），则仅纳入其后进展病灶。通过严格纳排标准，研究尽量减少既往治疗和复杂病灶状态对局部控制及毒性判断的干扰。

Dose Selection

治疗方案包括16 Gy×1次、18 Gy×1次、20 Gy×1次、5 Gy×5次、6 Gy×5次和9 Gy×3次。分割方式主要根据最大病灶尺寸及与危及器官关系选择：直径<2 cm者通常采用单次SRS，>2 cm者多采用fSRS；>4 cm、邻近关键危及器官或存在剂量桥接时倾向于5次分割。该设计反映了真实世界临床中根据病灶大小和风险分层进行个体化放疗决策的特点。

Treatment Planning and Delivery

所有患者均接受薄层CT定位，并与增强MRI进行刚性配准，由放疗科医师与神经外科医师共同核对。GTV依据增强T1加权MRI及CT共同勾画，对硬脑膜受累病灶还纳入CT骨窗所示邻近骨缘。关键点在于研究全程未加CTV或PTV边界。计划方面，全部病灶采用SIMT VMAT技术，在保证至少99% GTV接受足量处方剂量前提下追求高度适形。治疗设备采用HD-120 MLC，配合6-DOF治疗床进行旋转校正；对于较大旋转误差进行复位后再CBCT确认。2016年后多数患者使用SGRT监测分次内位移，若三维平移偏差≥1 mm则中断治疗并复核。该流程构成本文“零边界”策略得以实施的技术基础。

Endpoints

局部失败定义为最大径增加≥25%且最小增幅3 mm，或挽救手术病理证实仍有活性肿瘤细胞。由于部分病灶按严格RANO-BM标准难以评价，作者采用修订定义。毒性定义为CTCAE v5.0中CNS 3级及以上不良事件。若病理显示广泛坏死，则手术日期记为毒性事件日期；若同时存在活肿瘤细胞与显著坏死，则兼记为局部失败和毒性事件。此种终点设定兼顾了脑转移放射外科后影像-病理不一致的临床现实。

Statistical Analysis

研究采用Kaplan-Meier法估计局部控制和无毒性生存，采用按患者聚类的单变量和多变量Cox模型，以稳健夹心方差估计校正同一患者多个病灶之间的相关性。将单变量分析中p<0.2的因素纳入多变量模型，从而尽可能控制病灶体积、组织学和剂量方案等混杂因素。

Results

研究共筛选930例患者、4725个脑转移灶，最终纳入429例患者、3039个病灶。中位等中心距离为4.9 cm，范围0.04–13.42 cm，且70%的病灶位于≥4 cm处，说明本队列中相当比例病灶处于传统上更受担忧的“远离等中心”位置。病灶中位直径为0.62 cm，多数病灶较小，74%病灶<1 cm，这进一步增加了研究对SIMT极端应用场景的代表性。约70%计划采用HyperArc™，约88%病例使用分次内运动管理。

Local Control

全队列1年局部控制率为95.1%。按等中心距离分层，<4 cm病灶1年局部控制率为94.1%，≥4 cm病灶为95.5%，两组差异无统计学意义。进一步以连续变量分析时，等中心距离在多变量模型中同样不是局部控制的显著预测因子。相反，黑色素瘤组织学、6 Gy×5次方案、18 Gy×1次方案边缘显著，以及肿瘤体积增大，是局部控制较差的主要相关因素。由此可见，在该技术体系下，远离等中心本身并未转化为临床上可检测到的局部失败风险增加。

Toxicity

全队列共观察到33例3级及以上毒性，包括癫痫新发、需住院处理的脑水肿、影像学诊断放射性坏死、脑出血，以及需紧急手术的病理证实坏死等。整体1年3级及以上毒性无事件率为98%。按<4 cm与≥4 cm分组比较，1年无高级别毒性率分别为97%和99%，差异无统计学意义。多变量分析显示，6 Gy×5次方案和肿瘤体积增大是高级别毒性增加的显著预测因素。值得注意的是，等中心距离增加在统计上与毒性风险下降相关，但作者在讨论中明确指出，这一结果与常规剂量学预期并不一致，可能受残余混杂或回顾性分析偏倚影响，不能据此做机制性推断。

Subgroup analysis of tumors < 1 cm

在<1 cm病灶亚组中，共纳入2249个病灶、360例患者。该亚组旨在减少病灶大小对等中心距离效应判断的混杂。结果显示，50个病灶发生局部失败，<4 cm与≥4 cm两组1年局部控制率均为97%，进一步支持等中心距离并不影响小病灶局部控制。毒性事件仅4例，且均发生于<4 cm组。将距离作为连续变量时，等中心距离仍不预测局部控制下降，但与毒性下降相关，这一现象与主分析一致。

Discussion

讨论部分强调，旋转误差始终是SIMT治疗最核心的担忧，但在本研究所采用的无框架LINAC平台、HD-120 MLC、6-DOF治疗床和多数病例应用SGRT的条件下，等中心距离增加并未导致短期局部控制恶化或毒性增加。作者将本研究结果与既往文献比较，指出既往SIMT临床研究大多采用1–3 mm PTV边界，且常限制病灶距等中心<4 cm；尽管如此，本研究在0 mm边界条件下获得的1年局部控制率95%和1年高级别毒性无事件率98%，与既往报道相当。论文还指出，本研究70%病灶距等中心>4 cm、74%病灶<1 cm，这些原本被视为剂量学高风险情形，但在严格图像引导和运动管理下，零边界策略仍具有可行性。另一方面，作者也如实讨论了研究局限，包括回顾性设计、肿瘤大小与等中心距离间的反向相关、缺乏治疗后CBCT直接评估旋转误差、SRS与fSRS之间生物学有效剂量差异、少数患者既往WBRT、约12%患者未接受分次内运动监测，以及中位随访时间较短等。这些因素决定了研究结论主要适用于具备完整技术基础设施的中心，且对长期控制和迟发毒性的推断仍应谨慎。

研究结论翻译如下：

本研究中，患者接受的是基于无框架直线加速器系统的单等中心、零边界、多靶点放射外科治疗。所有患者均使用HD-120 MLC和6-DOF治疗床进行治疗，且大多数患者接受了分次内表面监测。在中位影像学随访5.8个月的队列中，等中心距离增加并未被发现是较差局部控制或毒性升高的独立预测因素。尽管单等中心多靶点照射存在旋转误差方面的顾虑，但该单中心结果提示，在上述方式下实施的SIMT放射外科是一种安全、有效且能够高效治疗多发脑转移瘤患者的方法。该假设目前正在前瞻性研究中接受检验（NCT06857006），预期将为这一问题提供进一步证据。

总体而言，这项研究的重要意义在于，它以目前已报道规模最大的0 mm PTV边界SIMT脑转移瘤临床队列，直接回应了“远离等中心病灶是否必须扩大边界或采用多等中心”的临床争论。研究结果提示，在具备高精度固定、6-DOF校正、SGRT监测与HD-120 MLC支持的前提下，零边界单等中心VMAT并未因病灶远离等中心而牺牲短期局部控制或显著增加高级别毒性，为提高多发脑转移瘤治疗效率、同时避免不必要PTV扩张提供了临床依据。