听觉毛细胞中MYO7A异构体的音调特异性分化

摘要

Myo7a基因的突变会导致Usher综合征1B型和非综合征性耳聋，但MYO7A在感觉毛细胞中的确切功能仍不清楚。通过长读长测序技术，我们发现并鉴定了一种新的异构体MYO7A-N，它与经典的MYO7A-C共同存在于听觉毛细胞中。针对该异构体的敲入小鼠模型显示：内毛细胞主要表达MYO7A-C，而外毛细胞则以相反的音调梯度同时表达这两种异构体。这两种异构体都定位于毛细胞顶纤毛连接结构（tip-link）的插入部位，这表明它们可能在机械转导过程中发挥作用。MYO7A-N的缺失会导致外毛细胞退化并引发进行性听力损失。冷冻电镜观察揭示了这两种异构体在肌动蛋白-肌球蛋白界面处的结构差异，这些差异与它们不同的ATP酶活性相关。这些发现揭示了机械转导机制中存在意想不到的分子多样性。我们认为，MYO7A异构体的特异性有助于精细调节顶纤毛连接的张力，从而影响听觉敏感度，并有助于提高耳蜗的频率分辨能力。