疥疮是由疥螨（*Sarcoptes scabiei*）引起的传染性皮肤病，对公共卫生构成重大威胁，尤其在贫困、拥挤的环境中。现有治疗因依从性差和不良反应而面临挑战，亟需替代疗法。水凝胶制剂通过增强药物释放和生物利用度展现出应用前景。本研究测试了一种新型外用伊维菌素（ivermectin, IVR）水凝胶用于治疗疥疮，评估其有效性、抗炎和抗氧化特性，同时评估对皮肤结构的治疗结局以及对动物行为和 locomotor 活性的影响。IVR 水凝胶（1% w/v）依据其理化特性、体外释放动力学以及采用接触生物测定法和扫描电子显微镜（scanning electron microscopy, SEM）的杀螨活性进行评价。体内生物测定采用实验感染疥螨的家兔进行，外用 IVR 水凝胶处理。通过组织病理学、氧化应激、炎症和免疫学标志物，以及旷场实验（open-field testing）测量的行为变化来评价治疗效果。该 IVR 凝胶在 100% 浓度下于 10 分钟内实现体外螨虫完全死亡，并伴有广泛的角质层损伤。在体内，处理的家兔表现出显著的临床改善，至第 21 天临床评分接近零（0.17），皮肤状况改善且炎症减轻。治疗导致炎症标志物（TNF-α、IL-6，P< 0.001）和氧化应激（MDA，P< 0.001）的统计学显著降低，而特异性免疫球蛋白水平（IgG 和 IgE）未发生显著改变。组织病理学分析证实皮肤架构改善，而行为学评估显示对动物行为无不良影响。IVR 水凝胶表现出显著的浓度依赖性杀螨活性、生物相容性以及有效减少氧化和炎症损伤的作用。基于这些发现，外用伊维菌素水凝胶可能为疥疮治疗提供有前景的平台以供进一步研究。
疥疮是由疥螨（*Sarcoptes scabiei*）引起的高度传染性皮肤病，构成重大全球健康威胁。该病通过直接接触或污染物间接传播，在监狱、寄宿学校和宿舍等拥挤环境中频繁暴发。世界卫生组织估计全球随时有超过2亿人受累，该病被认定为被忽视疾病，因其对资源有限社区造成沉重负担，贫困和医疗可及性不足加剧其蔓延。未经治疗的疥疮可导致脓皮病、风湿性心脏病甚至急性肾感染等继发感染，搔抓和皮肤裂隙进一步增加继发细菌感染风险。
现有治疗选择存在明显局限。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准5%扑灭司林（permethrin）乳膏作为2个月以上个体的首选治疗，其治愈率显著高于硫磺、林丹、克罗米通和苯甲酸苄酯等替代疗法。然而，由于应用不当、螨虫对扑灭司林产生耐药性、来自未治疗接触者或环境的再感染以及依从性差等问题，治疗失败时有发生，尤其在幼儿或角化过度皮肤病例中。口服伊维菌素（IVR）虽广泛使用，且是唯一系统性选择，适用于严重结痂型或挪威疥疮、局部用药治疗失败或暴发控制等特定情况，但其在多国尚未获得FDA批准用于疥疮治疗，凸显扩展治疗选择的必要性。IVR通过调节节肢动物谷氨酸门控氯离子通道发挥抗寄生虫作用，导致麻痹和死亡。除抗寄生虫特性外，IVR还表现出抗炎特性，可抑制促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）并增强IL-10，从而缓解瘙痒和继发感染。然而，耐药性出现以及在特定人群（如幼儿、孕妇）中的禁忌证凸显了对新型治疗替代方案的需求。
氧化应激在疥疮发展中也具有重要作用。与氧化应激相关的不同指标，包括脂质过氧化、游离谷胱甘肽和丙二醛（malondialdehyde, MDA），随疾病严重程度呈现显著变化。此外，过氧化氢酶、锌和铜等抗氧化剂在疥疮患者中降低。虽然系统性伊维菌素能有效实现临床和寄生虫学治愈，但部分研究报告某些组织病理学和生化改变可能在治疗后持续存在，且伊维菌素治疗与氧化应激相关，导致治疗后长达三个月持续存在组织损伤和炎症。
当前治疗革新正推动疥疮诊疗的显著变革，包括先进非侵入性诊断工具如紫外线皮肤镜、新型治疗药物如莫昔克丁（moxidectin），以及先进药物递送系统。特别是制药研究聚焦于改善外用伊维菌素制剂，如触变性凝胶、可喷雾凝胶和纳米载体系统如传递体（transethosomes），以增强皮肤渗透、减少全身副作用并改善治疗给药，从而解决传统疗法的关键局限。水凝胶制剂在皮肤病学应用中已证明有效，如伤口愈合和抗炎治疗，其增强皮肤药物渗透并改善患者依从性。鉴于其生物相容性、可控药物释放和保湿能力，水凝胶制剂有望成为向皮肤递送活性剂型的理想载体。因此，开发创新型疥疮治疗策略应成为优先事项，以有效应对其预防和管理中的持续挑战。
该研究旨在评估一种外用 IVR 水凝胶制剂对疥螨的疗效，通过体外和体内实验，重点关注其抗炎和抗氧化特性，同时评估其对皮肤结构修复和治疗动物行为结局的影响。该技术由 Assiut 大学兽医学院寄生虫学系开展动物实验，遵循动物研究：体内实验报告指南（Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments, ARRIVE指南），并经该校伦理委员会批准（批号 06/2023/0101）。研究主要采用的关键技术方法包括：傅里叶变换红外光谱（Fourier transform infrared, FT-IR）相容性研究；基于羟丙甲纤维素（hydroxypropylmethyl cellulose, HPMC）、卡波姆934（Carbopol 934）和海藻酸钠（sodium alginate, Na-alginate）的凝胶基质制备与表征；采用透析法和多种动力学模型（零级、一级、Higuchi扩散模型）的体外释放研究；接触生物测定法和扫描电子显微镜的体外杀螨活性评价；以及采用实验感染疥螨的埃及本地品种家兔（2-3月龄，1.5-2 kg，n=24）进行的体内生物测定，包括临床评分、酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测炎症和免疫标志物、MDA氧化应激指标测定、旷场实验行为学评估，以及组织病理学和形态计量学检查。
体外相容性研究结果表明，伊维菌素与所用辅料之间未发生化学相互作用，物理混合物中药物特征峰保持不变，仅因稀释效应出现强度略减。各凝胶制剂均呈现透明、均质外观，药物含量为97.2%至99.8% w/v，pH值范围为6.4至7.4，铺展性良好。流变学研究显示凝胶黏度按以下顺序递增：HPMC < Carbopol 934 < Na-alginate。体外释放实验表明，HPMC（3% w/v）基质凝胶（V1配方）2小时内药物释放率最高（94.13%±0.01%），所有制剂均符合Higuchi扩散动力学，提示药物渗透主要通过扩散控制的机制进行。基于最高释放率和扩散控制机制，V1配方被选用于体内研究。
体外杀螨活性评价显示，IVR水凝胶具有浓度依赖性杀螨活性。100%浓度于10分钟内实现疥螨100%死亡率（半数致死时间 LT
50 =9.01±2.4 min，P
< 0.001），半数致死浓度（lethal concentration 50, LC
50 ）在5、15和30分钟时分别为48.22%、27.89%和13.37%。扫描电子显微镜观察揭示了剂量依赖性的超微结构损伤：10%浓度即可见吸盘和依附趾完全脱落、背侧层状棘脱落以及肛门区域变形；25%浓度时前肢和吸盘脱离位点，虫体干燥皱缩；50%浓度出现前肢异常及严重扭曲折叠；100%浓度则导致前后部角质层完全丧失并伴有显著变形。
体内实验结果显示，感染家兔表现出食欲缺乏、贫血、剧烈瘙痒、皮肤红肿以及鼻、耳、面部、四肢、生殖器周围和背部白色坚硬干燥痂皮等临床症状，评分4至5分。IVR水凝胶治疗第7天即观察到临床评分显著改善（平均分2.72±0.67），痂皮开始脱落；第14天所有家兔螨虫镜检阴性，临床症状显著改善（P
< 0.001），鳞屑消失、瘙痒和继发性疮口完全愈合（平均分1.00±0.60）；第21天所有皮肤病变消失，搔抓所致损伤愈合，全身皮毛开始再生，脱发减轻（平均分0.17±0.18，P
< 0.001）。相比之下，皮下注射商业伊维菌素（Ivomec，250 μg/kg体重，间隔两周两次给药）的家兔在首次给药后7天无临床改善（4.08±0.21）；14天（第二次给药后7天）开始出现愈合迹象，评分3.08±0.67（P
< 0.01），但仍可见少量螨虫。
血清学和生化检测锻炼身体发现，感染家兔的IgG、IgE、IL-6、TNF-α和MDA水平均显著升高。IVR水凝胶和商业伊维菌素注射治疗均能显著降低TNF-α（P
< 0.01）和IL-6（P
< 0.001）等炎症标志物，但对IgG和IgE水平无显著影响（P
> 0.05）。值得注意的是，IVR水凝胶显著降低血清MDA水平（375.3±3.05 nmol/mL vs. 410.3±4.51 nmol/mL，P
< 0.001），而商业伊维菌素注射反而升高MDA（420.5±1.80 nmol/mL，P
< 0.05 vs. 感染组），两组间MDA存在显著差异（P
< 0.001）。
行为学评估方面，感染家兔表现出活动减少的运动模式，与健康对照组相比总移动次数减少、移动时间显著缩短（P
< 0.05），符合疾病行为特征。值得关注的是，IVR水凝胶组和注射组的总位移、移动和跳跃频率均显著低于未感染对照组（P
< 0.05），而中央区位移时间无显著差异。感染未治疗组的静止不动时间显著长于两个治疗组。健康兔子表现出更高的移动、跳跃和探索行为。中心位移、逃逸尝试或直立行为在各组间无显著差异。这表明焦虑水平尚未严重到危及动物生命，治疗组和感染组的行为模式相似，仅运动模式与未感染组不同。IVR水凝胶外用治疗未对患病动物行为产生额外不良影响，也未观察到显著异常行为。
组织病理学和形态计量学检查结果表明，未感染对照组皮肤和鼻部皮肤呈正常架构。感染动物皮肤显示多种组织病理学改变：表皮角化过度、颗粒层减少、棘层增厚、表皮突肥大伴表皮隧道形成；真皮皮脂腺增生肥大、炎细胞浸润、水肿及静脉扩张。切片中可见2-5只螨虫侵入角质层和棘层，或深达真皮及皮脂腺导管处。感染组的角质层厚度和棘层-颗粒层联合厚度在耳部和鼻部均显著增加。IVR注射治疗组显示不完全缓解，仍有表皮突肥大、充血血管，且仍可观察到螨虫，但角质层和棘层-颗粒层厚度显著降低。IVR水凝胶治疗组则呈现正常的表皮和真皮架构，无螨虫存在，仅真皮可见充血血管。形态计量学测量显示，水凝胶组耳部和鼻部角质层厚度分别恢复至约22.56±3.07 μm和19.65±2.69 μm，棘层-颗粒层厚度分别恢复至约16.16±1.20 μm和26.49±1.92 μm，均接近正常对照组水平。研究结果表明，水凝胶治疗在恢复棘层和颗粒层厚度方面比注射治疗更为有效。
讨论部分深入分析了上述发现的科学意义。研究表明，IVR水凝胶的快速杀螨作用与伊维菌素作为谷氨酸门控氯离子通道激动剂的药理机制一致，导致氯离子内流、神经元超极化、麻痹和死亡。扫描电子显微镜显示的角质层严重侵蚀和虫体塌陷，是神经肌肉麻痹后快速生理崩溃的直接证据。与既往研究相比，该配剂的体外杀螨效果更为迅速：先前研究报道1%伊维菌素溶液需24-48小时才能实现90%-100%死亡率，而本研究10%浓度60分钟即可达100%死亡。这种快速性能源于水凝胶递送系统实现的直接、高浓度局部给药。
该模型中伊维菌素的免疫调节作用似乎有限，两种IVR治疗均未显著改变IgG和IgE水平，这与部分先前研究一致，但与报道的伊维菌素免疫球蛋白调节作用相矛盾。这种差异提示伊维菌素的免疫调节效应可能因寄生虫种类和所治疾病而异。组织病理学证实，疥螨感染通过释放降解宿主皮肤的蛋白质完成生活史，导致角质层增厚和炎细胞浸润；螨虫钻掘行为形成表皮隧道，其唾液、酶、粪便和卵子刺激宿主，引发代偿性角质增厚和免疫反应，常伴随继发细菌感染。两种治疗均能降低角质层厚度，但水凝胶在恢复棘层和颗粒层厚度方面更为有效，且完全清除螨虫，表明其在该模型中比注射治疗更有效。
关于氧化应激的复杂发现值得注意：水凝胶降低MDA，而系统给药反而升高MDA。虽然这一发现指向制剂依赖性效应，但其解释需谨慎。升高MDA可能反映系统药物的药效学反应或感染消退途径中与外用不同的方面，这并不意味着系统伊维菌素有害，但凸显了对氧化应激标志物的差异化影响需要进一步研究阐明机制。
行为学研究采用旷场实验评估家兔的运动和焦虑样行为。结果显示健康兔子更为大胆，表现出更多运动行为，而感染和治疗的动物活动减少。这一发现与应激动物环境中活动减少、开放场地评估中活动水平降低的报道一致。值得注意的是，IVR水凝胶治疗未对患病动物行为产生额外不良影响，证实其良好的行为耐受性。
研究结论指出：该研究开发和评价了一种新型外用伊维菌素水凝胶制剂用于治疗疥疮。优化的3% w/v HPMC基水凝胶展示了符合Higuchi扩散动力学的有效抗疥活性。体外实验中，该制剂表现出显著的浓度依赖性杀螨活性，对疥螨实现10分钟内100%死亡。在感染家兔模型中，21天外用治疗方案导致显著的临床和组织病理学改善，包括皮肤病变消退、角化过度和炎症减轻。就安全性而言，IVR水凝胶可视为耐受性良好的应用，更有效地降低MDA，且未引起感染相关改变之外的不良行为变化。相反，皮下伊维菌素升高了MDA，与系统给药后短暂氧化效应的报告一致。这些发现聚焦于该开发水凝胶作为非常有效且更安全的传统系统治疗替代品的潜力。这些趋势可能暗示该模型中有利的外用安全性特征，但长期毒性、皮肤刺激性和人体药代动力学仍未评估，排除了广泛安全性声明。虽然现有外用制剂显示有前景的结果，但可能无法替代需要系统治疗的晚期病例中的口服伊维菌素，强调需要外用和系统治疗联合疗法以实现最大效果。此外，鼓励进一步的临床试验以评估长期安全性、作用机制，并评价其在人类疥疮中的疗效，尤其在严重病例中，以及在人体使用前的渗透促进剂优化评价。这些发现发表于《Scientific Reports》期刊。
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