综述：解码TNF受体超家族对CD4+Foxp3+调节性T细胞介导的免疫耐受性的调控机制：对移植物抗宿主病治疗的启示

摘要

异基因移植是治疗血液系统恶性肿瘤和器官衰竭的基石疗法，但其成功率受到移植物抗宿主病（GvHD）和移植物排斥反应的限制。传统的广谱免疫抑制会削弱移植物对抗白血病（GvL）的效果以及抗感染免疫力，因此迫切需要精准的耐受性策略。以CD4⁺Foxp3⁺调节性T细胞（Treg）为导向的策略提供了一个有前景的解决方案，但在体外和体内扩增稳定、功能性的Treg仍然具有挑战性。鉴于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）在Treg生物学中的关键作用，本综述旨在深入探讨其成员如何控制Treg的功能，以及如何利用这些通路开发基于Treg的疗法。我们系统地分析了主要的TNFRSF成员——TNFR2、OX40、CD40、Fas、CD27、4-1BB、GITR和DR3——详细阐述了它们在Treg功能中的双重作用及其转化潜力。我们强调了激活TNFR2或DR3可以选择性扩增Treg同时保持GvL活性，而CD27和4-1BB可作为分离高度抑制性Treg亚群的宝贵标志物。此外，我们还讨论了转化过程中的挑战，包括OX40和GITR的矛盾效应（它们可能根据炎症环境增强或抑制Treg功能），以及Treg在体外扩增过程中对Fas介导的凋亡的敏感性。我们还探讨了CD40-CD40L阻断作为增强内源性Treg的补充策略。通过综合现有知识，本综述为使用选择性激活、阻断或表型选择来增强基于Treg的GvHD疗法提供了合理的路径图，为实验室和临床工作提供了实用的信息，以优化Treg的制备并实现持久的耐受性。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

该图采用以Treg为中心的设计，直观地展示了利用Treg细胞上表达的TNFRSF分子来促进移植耐受性的核心框架。它展示了如何通过靶向激活关键的TNFRSF成员（包括TNFR2和DR3）来驱动Treg的增殖和谱系稳定性，利用CD40将免疫系统重新编程为耐受状态，以及利用CD27和4-1BB来选择抗原特异性Treg；同时结合了OX40、GITR和Fas等依赖环境的调节因子，以应对基于Treg的疗法中的关键挑战。这些挑战包括功能性Treg的体外扩增、在炎症压力下维持其表型和功能稳定性，以及精确调控其抑制活性。通过整合这些机制见解，该图说明了如何将TNFRSF靶向策略转化为临床应用。这种转化使得能够开发出强大的、诱导耐受性的免疫疗法，从而增强Treg在体内的持久性和功能，同时减轻GvHD和移植物排斥等危及生命的并发症。

异基因移植是治疗血液系统恶性肿瘤和器官衰竭的基石疗法，但其成功率受到移植物抗宿主病（GvHD）和移植物排斥反应的限制。传统的广谱免疫抑制会削弱移植物对抗白血病（GvL）的效果以及抗感染免疫力，因此迫切需要精准的耐受性策略。以CD4⁺Foxp3⁺调节性T细胞（Treg）为导向的策略提供了一个有前景的解决方案，但在体外和体内扩增稳定、功能性的Treg仍然具有挑战性。鉴于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）在Treg生物学中的关键作用，本综述旨在深入探讨其成员如何控制Treg的功能，以及如何利用这些通路开发基于Treg的疗法。我们系统地分析了主要的TNFRSF成员——TNFR2、OX40、CD40、Fas、CD27、4-1BB、GITR和DR3——详细阐述了它们在Treg功能中的双重作用及其转化潜力。我们强调了激活TNFR2或DR3可以选择性扩增Treg同时保持GvL活性，而CD27和4-1BB可作为分离高度抑制性Treg亚群的宝贵标志物。此外，我们还讨论了转化过程中的挑战，包括OX40和GITR的矛盾效应（它们可能根据炎症环境增强或抑制Treg功能），以及Treg在体外扩增过程中对Fas介导的凋亡的敏感性。我们还探讨了CD40-CD40L阻断作为增强内源性Treg的补充策略。通过综合现有知识，本综述为使用选择性激活、阻断或表型选择来增强基于Treg的GvHD疗法提供了合理的路径图，为实验室和临床工作提供了实用的信息，以优化Treg的制备并实现持久的耐受性。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

该图采用以Treg为中心的设计，直观地展示了利用Treg细胞上表达的TNFRSF分子来促进移植耐受性的核心框架。它展示了如何通过靶向激活关键的TNFRSF成员（包括TNFR2和DR3）来驱动Treg的增殖和谱系稳定性，利用CD40将免疫系统重新编程为耐受状态，以及利用CD27和4-1BB来选择抗原特异性Treg；同时结合了OX40、GITR和Fas等依赖环境的调节因子，以应对基于Treg的疗法中的关键挑战。这些挑战包括功能性Treg的体外扩增、在炎症压力下维持其表型和功能稳定性，以及精确调控其抑制活性。通过整合这些机制见解，该图说明了如何将TNFRSF靶向策略转化为临床应用。这种转化使得能够开发出强大的、诱导耐受性的免疫疗法，从而增强Treg在体内的持久性和功能，同时减轻GvHD和移植物排斥等危及生命的并发症。