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一个国际研究联盟已经确定了10个基因的遗传变异，这些基因会提高一个人对克罗恩病(炎症性肠病的一种)的易感性。这些发现强调了间充质细胞在肠道炎症中的因果作用，有助于锁定炎症性肠病的遗传根源。
一个国际研究联盟已经确定了10个基因的遗传变异，这些基因会提高一个人对克罗恩病(炎症性肠病的一种)的易感性。
这项研究由来自威康桑格研究所、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的科学家领导，它是迄今为止专注于与克罗恩病相关的罕见变异的最大的研究，并发表在今天的《Nature Genetics》杂志上。这些发现强调了间充质细胞在肠道炎症中的因果作用，有助于锁定炎症性肠病的遗传根源，并为开发下一代治疗方法提供更好的数据。
克罗恩病(CD)是一种以胃肠道慢性炎症为特征的使人衰弱的疾病。这种疾病的原因尚不清楚，但人们认为它是由基因易感人群对肠道细菌的过度活跃的免疫反应引发的。虽然有药物可以改善许多患者的症状，但没有治愈方法，严重疾病的复发很常见。
除了少数罕见的例外，CD并没有单一的遗传原因。环境、饮食和遗传变异共同塑造了一个人患病的风险。之前的全基因组关联研究(GWAS)已经确定了大约250个基因组区域影响个人对CD的易感性。不幸的是，GWAS研究在一定程度上局限于在人类基因组的测试位点，这些位点经常因个人而异。
在这项研究中，威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)和布罗德研究所(Broad Institute)的研究人员着手识别与克罗恩病易感性相关的蛋白质编码基因中的罕见遗传变异。他们对约3万名克罗恩病患者进行了外显子组测序，并与约8万名非克罗恩病患者的外显子组序列进行了比较。
这确定了基因组中6个基因区域内的遗传变异，这些基因此前没有被认为与克罗恩病有关。其中一些基因在肠内一种叫做间充质细胞的干细胞中起着重要作用，这表明这些细胞的破坏有助于肠道炎症的启动和维持。
该研究的第一作者、来自威康桑格研究所的Aleksejs Sazonovs博士说:“大多数人都会有一些增加炎症性肠病易感性的基因变异，因为它们太常见了。例如，这些常见的变异可能会使一个人的风险增加10%，但这种增加的风险并不一定会导致疾病。但一些罕见的变异会使人患炎症性肠病的可能性增加4到5倍，所以定位这些变异并了解它们破坏的生物过程尤为重要。”
研究小组发现的其余4个基因位于之前通过GWAS与IBD相关的基因组区域内。不幸的是，这些GWAS与疾病相关的常见遗传变异位于蛋白质编码基因之外，这使得深入了解疾病生物学具有挑战性。对这些区域中支撑克罗恩病易感性的特定基因的识别结束了这一挑战，现在可以考虑对这些基因运作的生物途径进行药物干预。
在TAGAP基因中有一种罕见的变异，可以降低一个人患病的可能性。这种被称为“保护性突变”的变异吸引了研究人员，部分原因是它们表明，某种基因可以被禁用，但不会对人体产生不良副作用。模仿这种突变的药物，比如使基因编码的蛋白质失效，可以给病人带来一些相同的保护。
作者说：“在思考如何开发新疗法时，关键是我们可以精确地找出增加或减少一个人患病风险的特定基因变异。当我们发现一种疾病与基因内的遗传变异有关时，我们可以在第二天开始进行实验，弄清楚这种变异、基因和它编码的蛋白质是如何影响疾病风险的。这使我们能够更快地将这些观察结果转化为治疗假说。”“为了有统计能力发现导致疾病的罕见变异，这些研究需要数以万计的个体。我们需要国际合作团队，例如国际IBD遗传学联盟，汇集足够的DNA样本，使这成为可能。我们已经开始了我们的下一项研究，该研究将使用来自65万多人的外泌子组序列数据，给我们前所未有的能力，以深入了解炎症性肠病背后的异常生物学。”
下一步是将该方法扩展到溃疡性结肠炎，并增加取样规模，希望找到所有与IBD有关的变异和基因。改进的数据应该有助于使药物发现成为一个更有效和更快的过程，为那些受疾病影响的人提供一丝希望。
编辑笔记:
外显子组占编码蛋白质基因组的1- 2%。外显子组测序可以用于定位GWAS可能检测不到的罕见变异，帮助确定增加或减少一个人患病风险的特定基因和遗传变异。
间充质细胞构成了人体软组织或结缔组织的大部分，如肌肉和韧带。对于IBD来说，这些细胞是肠腔内壁的一部分。
Venkataraman and Kai Yuan et al. (2022). Large-scale sequencing identifies multiple genes and rare variants associated with Crohn's disease susceptibility
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