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这篇综述深入探讨了中枢神经系统(CNS)中独特的神经-免疫互作机制如何影响胶质瘤免疫治疗。文章颠覆了传统"免疫豁免"概念，揭示了脑边界免疫微环境（如脑膜、脉络丛、血管周隙）的关键作用，并系统分析了免疫检查点抑制剂(ICIs)、CAR-T细胞疗法、溶瘤病毒(OVs)和疫苗等策略的临床进展与神经毒性挑战。特别强调了胶质母细胞瘤(GBM)和H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤(DMG)的免疫抑制微环境(TIME)特性，以及GD2、IL13Rα2、EGFRvIII等靶点的治疗潜力。
传统"免疫特权"理论已被现代研究推翻。最新证据表明，中枢神经系统(CNS)存在活跃的免疫监视系统，包括重新发现的类淋巴（glymphatic）系统，以及脑膜淋巴管与颈深淋巴结(CLNs)的连接。这些结构构成"脑边界免疫生态位"，包含CNS相关巨噬细胞(CAMs/BAMs)、T细胞等多样化免疫群体，通过细胞因子如IL-4、IFN-γ与神经元形成双向调控网络。
脑膜作为关键免疫界面，其硬脑膜血管缺乏紧密连接，允许外周免疫细胞通过淋巴管进入CLNs。实验显示，阻断淋巴引流会导致T细胞积累和认知障碍。脉络丛通过血-脑脊液屏障调控免疫细胞 trafficking，其巨噬细胞能释放被星形胶质细胞摄取的外泌体，传递外周炎症信号。血管周隙则作为抗原提呈场所，T细胞可在此识别巨噬细胞呈递的抗原后穿越胶质界膜进入脑实质。
胶质母细胞瘤(GBM)中85%的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)为外周浸润来源，而H3K27M突变型DMG则以小胶质细胞为主。这些细胞通过上调TGF-β、IDO1等分子诱导全身免疫抑制，甚至导致胸腺萎缩和MHCII表达下降。临床发现，初诊GBM患者即存在淋巴细胞减少，机制可能涉及肾上腺素能信号介导的T细胞骨髓滞留。
免疫检查点抑制剂在GBM中疗效有限，但新辅助使用PD-1单抗可提升肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)活性。临床数据显示，术前使用派姆单抗(pembrolizumab)可使肿瘤增殖基因下调，患者生存期延长至26个月。
CAR-T疗法靶向GD2在DMG取得突破性进展：11例患者中1例实现完全缓解(CR)持续>30个月，4例肿瘤体积缩小50-100%。但高剂量静脉注射引发细胞因子释放综合征(CRS)，改为脑室内(ICV)给药后安全性显著改善。靶向IL13Rα2的CAR-T通过新型Tn/mem平台制备，使50%复发高级别胶质瘤患者疾病稳定(SD)。
溶瘤病毒中，HSV-1衍生的teserpaturev在日本获批用于复发GBM，其独特机制是引起肿瘤区域造影剂"洗脱"现象，病理证实为肿瘤细胞溶解。而腺病毒载体DNX-2401治疗弥漫内生型桥脑胶质瘤(DIPG)的中位生存期达17.8个月。
疫苗策略面临抗原异质性挑战，如EGFRvIII疫苗因免疫逃逸失效。但H3K27M新抗原疫苗在8例DMG中实现1例CR，应答者表现为脑脊液中B细胞活化和TCR克隆扩增。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)表现为语言障碍、脑水肿，机制可能与血脑屏障(BBB)破坏后全身细胞因子涌入有关。抗BCMA CAR-T治疗多发性骨髓瘤时，还观察到独特的帕金森样运动障碍，尸检发现基底节区神经元表达BCMA。
肿瘤炎症相关神经毒性(TIAN)是CNS肿瘤特有并发症，分为机械性（脑水肿）和电生理性（神经网络紊乱）两型。GD2 CAR-T治疗中，9/11例患者出现短暂神经功能恶化，但78%随后改善。
长期认知损伤小鼠模型显示，清除肿瘤的免疫反应会持续激活小胶质细胞，导致少突胶质细胞丢失和海马神经发生受损。临床数据显示40-50%患者存在可逆性认知症状，但部分出现持续性执行功能障碍。
组合疗法成为趋势，如溶瘤病毒联合CAR-T可改善T细胞浸润。新技术如逻辑门控CAR、纳米颗粒mRNA递送正在探索中。对免疫细胞-神经元-胶质瘤三方对话的深入理解，将推动下一代疗法的开发。
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