靶向STING通路和抑制PD-L1免疫逃逸的纳米载体协同增强冷肿瘤免疫治疗

时间：2025年6月29日

来源：SCIENCE ADVANCES

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免疫治疗面临低免疫原性和免疫逃逸的瓶颈问题，研究人员开发了半乳糖修饰的多功能纳米载体cGAMP-siPDL1@GalNPs，通过协同激活STING通路、诱导免疫原性细胞死亡(ICD)和沉默PD-L1表达，显著增强抗肿瘤免疫反应，有效清除原发性和转移性肿瘤。该研究为低免疫原性肿瘤治疗提供了新策略。

肿瘤免疫治疗面临两大核心挑战：低免疫原性导致的"冷肿瘤"特性，以及免疫检查点分子PD-L1介导的免疫逃逸。尽管STING（干扰素基因刺激因子）通路激活能增强抗肿瘤免疫，但会同时上调PD-L1表达，形成"免疫抑制闭环"。如何打破这一恶性循环，成为当前研究的关键难题。

四川大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表创新成果，设计出半乳糖修饰的智能纳米载体cGAMP-siPDL1@GalNPs，通过"一箭三雕"策略：靶向递送STING激动剂cGAMP激活免疫应答，siRNA沉默PD-L1阻断免疫逃逸，光敏剂PPa介导的光动力治疗(PDT)诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。这种多管齐下的方法成功将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，在黑色素瘤和三阴性乳腺癌模型中均显示出卓越的治疗效果。

研究采用三大关键技术：1）合成含光敏剂PPa和半乳糖靶向配体的三嵌段聚合物；2）构建具有光/氧化还原/pH三重响应性的纳米载体；3）通过流式细胞术(FCM)、Western blot(WB)和ELISA等多维度评估免疫调节效果。实验使用B16F10黑色素瘤和4T1三阴性乳腺癌两种动物模型，队列样本量为每组6只小鼠。

【合成靶向性多功能纳米载体】
研究人员设计出Gal-PEG-PAsp(DET/MPA)-PPa三嵌段聚合物，整合光敏剂PPa、阳离子链段和半乳糖靶向单元。动态光散射(DLS)显示纳米载体粒径约145nm，透射电镜(TEM)证实其球形形态。凝胶电泳实验验证载体在生理条件下的稳定性，而二硫苏糖醇(DTT)处理可触发siRNA释放，体现氧化还原响应性。

【增强肿瘤靶向与胞内递送】
通过激光共聚焦显微镜(CLSM)和流式细胞术证实，半乳糖修饰使纳米载体通过GLUT-1（葡萄糖转运蛋白-1）介导的内吞作用提高3倍摄取效率。光化学内化(PCI)效应进一步促进内体逃逸，使药物有效抵达胞质。

【三重协同免疫调控机制】
1）STING通路激活：纳米载体在肿瘤内释放cGAMP，使TBK1和IRF3磷酸化水平提升5倍，显著增加IFN-γ⁺CD8⁺ T细胞浸润；2）PD-L1沉默：siPDL1使PD-L1 mRNA表达降低至基线水平，阻断免疫检查点；3）ICD效应：光动力产生的活性氧(ROS)促使钙网蛋白(CRT)膜暴露和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)释放，激活树突状细胞(DC)成熟。

【显著抑制原发与转移肿瘤】
在双肿瘤模型中，cGAMP-siPDL1@GalNPs联合激光照射使原发黑色素瘤完全消退，并抑制90%的远端肿瘤生长。对三阴性乳腺癌模型，该治疗使肺转移灶减少85%，生存期延长至68天（对照组仅48天）。免疫分析显示肿瘤微环境中CD8⁺/CD4⁺ T细胞比例提高2.5倍，调节性T细胞(T_reg)降低60%。

这项研究开创性地将STING激活、免疫检查点阻断和ICD诱导三者整合于单一纳米平台，解决了冷肿瘤治疗中免疫激活与免疫逃逸并存的难题。其创新性体现在：1）首次实现STING激动剂与PD-L1 siRNA的协同递送；2）通过半乳糖靶向提高肿瘤选择性，减少全身毒性；3）光控释药增强时空精确性。该策略为临床转化提供了新思路，特别是对PD-1/PD-L1抑制剂无效的三阴性乳腺癌等难治性肿瘤。未来研究可进一步探索该平台与其他免疫疗法的联合应用，以及针对不同STING亚型患者的个性化治疗方案。