肝脏NMNAT1通过调控牛磺酸代谢通路抵御酒精性脂肪肝病的关键机制研究

时间：2025年6月29日

来源：SCIENCE ADVANCES

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本研究针对酒精性肝病(ALD)中NAD+代谢紊乱的机制展开探索，发现肝脏NMNAT1（烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶1）通过IRF1-FBXW7轴调控CSAD（半胱亚磺酸脱羧酶）介导的牛磺酸代谢通路，从而改善酒精诱导的肝脂肪变性和损伤。该研究揭示了核NAD+合成酶在ALD中的核心保护作用，为临床治疗提供了新靶点。

酒精性肝病(ALD)是全球范围内最普遍的慢性肝病之一，长期酗酒会导致肝脏从脂肪变性逐步发展为纤维化甚至肝癌。尽管已有研究证实NAD⁺(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)水平下降是ALD进展的关键因素，但酒精如何干扰NAD⁺合成及其具体分子机制仍不清楚。这严重阻碍了针对性治疗策略的开发。

研究人员聚焦于NMNAT1——这是催化NAD⁺合成的关键酶，主要定位于细胞核。既往研究表明全身性敲除Nmnat1基因会导致胚胎致死，暗示其在维持细胞NAD⁺稳态中的核心作用。然而，肝脏特异性NMNAT1在ALD中的功能及其调控机制仍是未解之谜。

为回答这些问题，浙江中医药大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表了重要研究成果。他们采用多组学联用技术，结合临床样本分析（5例酒精性肝炎患者和5例健康人肝脏样本）、Lieber-DeCarli酒精液体饮食小鼠模型、肝脏特异性基因敲除/过表达小鼠（通过AAV8载体构建）以及原代肝细胞培养体系，系统阐明了NMNAT1在ALD中的保护机制。关键技术包括：代谢组学和转录组学分析、染色质免疫沉淀(ChIP)、核蛋白分离检测、酶活性测定等。

研究结果可分为以下重要发现：

Hepatic NMNAT1 is suppressed in both humans and mice with ALD
临床样本和小鼠模型均显示，ALD患者和酒精喂养小鼠肝脏中NMNAT1表达和活性显著降低，伴随核NAD⁺水平和NAD⁺/NADH比值下降。这种抑制呈现时间依赖性，且与疾病严重程度呈负相关。

Alcohol-stimulated IRF1 ubiquitination degradation contributes to NMNAT1 decrease
通过生物信息学预测和实验验证，发现干扰素调节因子1(IRF1)是NMNAT1的转录调控因子。酒精通过激活E3泛素连接酶FBXW7促进IRF1泛素化降解，从而抑制NMNAT1转录。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)可逆转这一过程。

Liver-specific NMNAT1 knockout deteriorates alcohol-induced hepatic steatosis
肝脏特异性敲除Nmnat1加重了酒精诱导的肝脂肪变性、炎症和早期纤维化改变，伴随核NAD⁺水平进一步下降。值得注意的是，单纯敲除Nmnat1不会诱发脂肪肝，但会加剧酒精的致病效应。

CSAD-regulated taurine metabolism is potentially involved in NMNAT1-regulated ALD
多组学分析揭示半胱亚磺酸脱羧酶(CSAD)调控的牛磺酸代谢通路是关键下游机制。Nmnat1敲除降低CSAD表达和肝内牛磺酸含量，而过表达CSAD或补充牛磺酸均可改善Nmnat1敲除加剧的ALD表型。

Nmnat1-LKO abrogates NMN supplementation–alleviated ALD
烟酰胺单核苷酸(NMN)治疗可改善ALD，但这种保护作用在Nmnat1敲除小鼠中被显著削弱，表明NMNAT1通过NAD⁺依赖性方式发挥作用。

Nmnat1-LKO deteriorates the alcohol consumption–induced SIRT1 activity decrease
机制上，Nmnat1敲除加剧了酒精诱导的SIRT1(依赖于NAD⁺的去乙酰化酶)活性抑制，导致HNF4α(肝细胞核因子4α)乙酰化水平升高及其转录活性下降，进而抑制CSAD表达。

PPARα activation abrogates Nmnat1-LKO–aggravated ALD
RNA测序显示PPARα信号通路参与其中。Nmnat1敲除加重酒精对PPARα的抑制，而其激动剂Wy-14643可逆转Nmnat1敲除的不良效应。有趣的是，CSAD过表达或牛磺酸补充也能恢复PPARα表达，提示PPARα是CSAD/牛磺酸的下游效应分子。

Liver-specific NMNAT1 overexpression ameliorates alcohol-induced hepatic steatosis
最后，肝脏特异性过表达Nmnat1能显著改善酒精诱导的肝损伤，恢复SIRT1活性、HNF4α去乙酰化、CSAD表达和PPARα水平，证实了NMNAT1的治疗潜力。

这项研究首次系统阐明了肝脏NMNAT1在ALD中的核心保护作用及其分子机制。创新性地发现：1) IRF1-FBXW7轴是酒精抑制NMNAT1的关键上游通路；2) CSAD介导的牛磺酸代谢是NMNAT1调控ALD的重要下游机制；3) SIRT1-HNF4α和PPARα信号共同参与这一过程。这些发现不仅深化了对ALD发病机制的理解，更重要的是为临床治疗提供了新的靶点策略——靶向NMNAT1或其下游通路可能成为治疗ALD的新方向。

研究的转化价值尤为突出：一方面，NMNAT1表达水平可能作为ALD诊断和预后的生物标志物；另一方面，联合干预NMNAT1和牛磺酸代谢可能产生协同治疗效果。此外，该研究还提示抗氧化治疗（如NAC）可能通过保护IRF1-NMNAT1轴发挥保肝作用，为现有临床方案提供了理论依据。

值得注意的是，虽然研究明确了NAD⁺依赖性机制的主导作用，但NMNAT1是否通过其他非NAD⁺依赖途径参与ALD调控仍需进一步探索。此外，不同品系小鼠和人类遗传变异对NMNAT1功能的影响也值得关注。未来研究可拓展至其他慢性肝病模型，验证这一通路的普适性，并开发特异性靶向肝脏的NMNAT1激活剂。