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为解决m6A修饰如何调控蛋白质合成机器这一关键问题，研究人员聚焦甲基转移酶复合体核心组分VIRMA，通过构建条件性基因敲除小鼠模型，结合多组学分析，发现VIRMA通过介导m6A修饰调控核糖体生物合成相关mRNA的稳定性，从而影响神经前体细胞增殖与凋亡，最终导致前脑发育缺陷。该研究首次揭示m6A修饰与核糖体生物合成的直接关联，为神经发育障碍和癌症治疗提供新靶点。
在生命科学领域，RNA表观遗传修饰尤其是N6-甲基腺苷（m6A）修饰，已成为调控基因表达的关键机制。这种真核生物mRNA中最普遍的化学修饰，由甲基转移酶复合体（writer complex）催化完成，其核心组分VIRMA（Vir like m6A methyltransferase associated）作为进化保守的最大支架蛋白，在胚胎大脑和多种癌症中高表达。尽管已知m6A参与mRNA代谢全过程，但其如何动态调控蛋白质合成机器以适应组织发育需求，仍是未解之谜。尤其在大脑发育过程中，神经前体细胞（NPCs）需要高效合成蛋白质支持其快速增殖，但这一过程的具体调控机制尚不明确。
为回答这一科学问题，来自中国科学院深圳先进技术研究院等机构的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表重要成果。研究人员通过构建Emx1-Cre介导的VIRMA条件性敲除（cKO）小鼠模型，结合液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）、甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-m6A-seq）、多聚核糖体图谱分析等关键技术，系统揭示了VIRMA通过维持m6A修饰水平调控核糖体生物合成，进而影响大脑发育的分子机制。
VIRMA缺陷损害前脑发育并导致NPCs增殖减少和凋亡增加
通过时序蛋白表达分析发现，VIRMA在胚胎期大脑高表达，且与m6A修饰水平呈正相关。特异性敲除小鼠前脑VIRMA后，表现为大脑体积缩小、海马缺失等严重发育缺陷。机制上，VIRMA缺失导致NPCs增殖标志物BrdU阳性信号减少60%，而凋亡标志物cleaved CASP3增加3倍，提示其通过双重调控细胞命运影响发育。
VIRMA缺失破坏writer复合体稳定性并降低m6A水平
免疫共沉淀证实VIRMA定位于核斑（nuclear speckles），其缺失导致METTL3/METTL14等writer组分核定位减少。LC-MS/MS检测显示cKO小鼠mRNA的m6A/A比值下降60%，而18S/28S rRNA修饰不受影响。MeRIP-m6A-seq鉴定出8054个低甲基化（Hypo-m6A）峰，其中55%位于3'UTR区域。
m6A修饰通过YTHDF2调控核糖体生物合成相关mRNA稳定性
转录组与蛋白质组联合分析发现，Hypo-m6A的mRNA中核糖体生物合成通路显著富集。实验验证了NCL（nucleolin）、RPP38（RNase MRP组分）等9个关键基因的m6A修饰减少和mRNA稳定性增强。RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）证实这些mRNA是YTHDF2的直接靶标，其敲除可重现VIRMA缺失的表型。
核糖体生物合成障碍触发p53应激反应
Northern blot显示VIRMA cKO小鼠中47S/45S前体rRNA积累，而成熟28S/18S rRNA减少40%。多聚核糖体图谱显示单核糖体和多核糖体含量显著降低。这种核糖体生成缺陷导致RPL11等核糖体蛋白与MDM2结合增加，抑制p53泛素化降解，最终激活p21介导的细胞周期阻滞和BAX依赖的凋亡通路。
跨物种保守性的临床意义
在乳腺癌细胞MCF7和宫颈癌细胞HeLa中，VIRMA敲除同样引起核糖体生物合成缺陷和增殖抑制。DepMap数据库分析显示VIRMA与核糖体生物合成基因在癌症中存在共依赖性，提示该机制在肿瘤中的普适性。
这项研究首次建立了mRNA m6A修饰与核糖体生物合成的直接联系，突破了传统认知中m6A仅通过降解转录本调控基因表达的局限。发现VIRMA作为writer复合体的"结构守护者"，其功能缺失引发的表型比催化组分METTL3缺失更严重，揭示了支架蛋白在甲基化复合体中的核心地位。从转化医学角度看，该研究不仅为小头畸形等神经发育障碍提供了新的分子解释，还为靶向m6A-核糖体轴治疗癌症开辟了新思路。特别值得注意的是，研究发现核糖体生物合成相关基因的异常高表达（而非传统认知的低表达）同样会导致功能缺陷，这一发现为理解基因剂量效应提供了全新视角。
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