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来自中国的研究人员针对肝细胞癌(HCC)免疫治疗耐药机制展开研究，发现E3泛素连接酶Riplet启动子高甲基化导致其沉默，通过K48连接的多聚泛素化抑制脂肪酸合成酶(FASN)，促进肿瘤细胞脂肪酸（特别是棕榈酸PA/C16:0）生成，进而激活CD8+ T细胞的STAT3信号通路引发终末耗竭。该研究为Riplet缺陷型HCC的联合治疗提供了新靶点。
这项突破性研究揭示了肝细胞癌(HCC)免疫治疗耐药的新机制。科学家们发现，肿瘤中E3泛素连接酶Riplet的启动子像被"锁住"一样被高甲基化沉默，导致其无法给脂肪酸合成酶(FASN)贴上K48连接的多聚泛素化"降解标签"。这使得肿瘤细胞变身"脂肪酸工厂"，大量生产棕榈酸(PA/C16:0)等游离脂肪酸。
这些脂肪酸分子像"特洛伊木马"般潜入CD8+ T细胞，通过增强STAT3蛋白的棕榈酰化修饰，激活这条关键信号通路，最终把本应杀敌的T细胞变成"精疲力竭"的终末耗竭状态。更惊人的是，缺乏Riplet的HCC细胞对PD-1抗体治疗产生抵抗，但用FASN抑制剂就能重新"唤醒"免疫系统的战斗力。
这项研究不仅解开了HCC免疫治疗耐药的代谢谜题，还指出了一个精准治疗新策略：对Riplet缺陷型HCC患者，联合使用PD-1抗体和FASN抑制剂可能打破治疗僵局。STAT3的棕榈酰化修饰这一新发现，也为肿瘤免疫代谢研究开辟了新视角。
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