综述：边界相关巨噬细胞 —— 大脑稳态与免疫的守护者

时间：2025年5月5日

来源：Immunity

编辑推荐：

本文聚焦大脑边界组织中的巨噬细胞（BAMs），阐述其在维持大脑稳态和免疫防御中的关键作用。BAMs 参与废物清除、血管调节和病原体防御，但其功能异常与神经疾病相关。研究 BAMs 对理解大脑生理病理意义重大，值得关注。

大脑边界组织的解剖与功能

大脑边界组织是神经免疫调节的关键部位，包括脑膜、血管周围间隙、脉络丛和脑室周围器官等。这些组织通过特殊的循环系统，实现废物清除、中枢神经系统（CNS）抗原交换和免疫监视。
脑膜由硬膜、蛛网膜和软膜组成。硬膜富含神经纤维和免疫细胞，其血管与颅骨骨髓相连，便于免疫细胞迁移。蛛网膜和软膜形成屏障，限制物质交换。血管周围间隙充满间质液（ISF），与脑脊液（CSF）相通，在物质运输和免疫监视中起重要作用。
脑室周围器官的毛细血管缺乏紧密连接，可接触血液来源的分子，是血脑沟通的重要部位。脉络丛产生脑脊液，其上皮细胞形成血脑脊液屏障（BCSFB），限制物质进入脑室。脑脊液在脑室和蛛网膜下腔流动，最终通过淋巴系统等途径重吸收。

大脑边界组织中的巨噬细胞

巨噬细胞是大脑边界组织中的主要免疫细胞。它们分布在硬膜、脉络丛基质、软脑膜、血管周围间隙和脑室等部位。不同部位的巨噬细胞具有不同的功能和特征，例如，血管周围和软脑膜的巨噬细胞参与废物清除，脑室中的巨噬细胞可能参与脑脊液中颗粒的清除。
巨噬细胞的发育和生存依赖于 CSF1R 信号。CSF1R 受体缺陷会导致巨噬细胞完全缺失。在大脑边界组织中，动脉血管平滑肌细胞（VSMCs）等细胞为巨噬细胞提供生存所需的 CSF1/IL - 34 等配体。

BAM 亚群和细胞状态

大脑巨噬细胞包括小胶质细胞和 BAMs，它们在形态、转录和功能上存在差异。小胶质细胞呈分枝状，而 BAMs 呈细长或 amoeboid 形。转录水平上，二者有独特的基因表达谱，如 P2ry12、Tmem119 等基因在小胶质细胞中高表达，而 Ms4a7、Cybb 等在 BAMs 中高表达。
BAMs 主要存在两种状态：MHCII^hi状态和 MHCII^low状态。MHCII^hi BAMs 高表达主要组织相容性复合体 II 类（MHCII）分子，具有抗原呈递功能；MHCII^low BAMs 表达较高水平的 CD38、LYVE1 和 CD163 等，可能参与组织支持功能，如凋亡细胞清除、脂质和血红蛋白清除以及组织修复。
在脉络丛中，存在一种特殊的 SALL1⁺ P2RY12⁺ 巨噬细胞，其表型与小胶质细胞相似，但处于非稳态转录状态。在人类中，也发现了与小鼠 MHCII^low BAMs 基因特征相似的 BAMs。

BAM 的起源与发育

巨噬细胞在小鼠胚胎 E9.5 时开始定植于大脑。早期，大脑巨噬细胞的身份逐渐分化，CD206⁺ 细胞在间质中维持该标记，而在实质中逐渐转化为 CD206⁻ 小胶质细胞。命运映射研究表明，BAMs 和小胶质细胞均起源于卵黄囊红系 - 髓系祖细胞（EMPs），但 BAMs 可能还存在其他未明确的祖细胞补充。
在发育过程中，BAMs 的异质性较低，随着年龄增长，MHCII^hi BAMs 逐渐出现并增多。MHCII^hi BAMs 在成年期可由胚胎 BAMs 重编程或新招募的单核细胞分化而来。在某些情况下，如使用 CSF1R 抑制剂后，胚胎来源的 MHCII^low BAMs 可被单核细胞来源的细胞替代。

BAM 对组织和血管稳态的调节

BAMs 通过表达吞噬相关受体，在大脑废物清除中发挥重要作用。例如，MHCII^low BAMs 可摄取颗粒，在蛛网膜下腔出血后吞噬红细胞。此外，BAMs 还参与血管调节和脂质代谢。在高脂饮食条件下，血管周围 BAMs 上调 VEGFA，有助于恢复脑葡萄糖代谢。
BAMs 对脑脊液流动动力学也有调节作用。MHCII^low BAMs 通过表达金属蛋白酶和基质重塑因子，控制细胞外基质重塑，维持脑脊液流动。在一些疾病中，如高血压、阿尔茨海默病（AD）等，BAMs 的功能异常与疾病进展相关。在 AD 中，BAMs 可能通过多种途径影响疾病进程，包括促进或抑制淀粉样 β（Aβ）清除、影响突触修剪等。

BAM 在大脑边界防御和免疫中的作用

BAMs 是抵御病原体入侵的重要防线。在病毒、寄生虫和细菌感染时，BAMs 的缺失或功能异常会导致感染加重。例如，在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染中，BAM 缺失会导致致命的脑膜炎；在锥虫感染中，BAMs 对早期病原体控制至关重要。
BAMs 还参与免疫细胞的招募。在感染或炎症过程中，BAMs 可促进中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞向感染部位聚集。此外，BAMs 在抗原呈递和 T 细胞激活中也发挥作用，但其具体机制在不同疾病中存在差异。在多发性硬化症（MS）和帕金森病（PD）等疾病中，BAMs 与 T 细胞的相互作用影响疾病的发生和发展。

结论、展望与建议

综上所述，BAMs 在大脑稳态和免疫中起着关键作用。未来研究需要进一步明确 BAM 的组织营养功能、 niche 信号和基因调控网络，以及其在衰老和疾病中的变化机制。目前缺乏特异性靶向 BAM 亚群的遗传工具，限制了对其功能的深入研究。
在研究 BAM 生物学时，应避免简化，准确区分 BAM 的不同状态和起源，规范命名。同时，在使用小鼠模型时，需注意组织取材的准确性。对 BAMs 的深入研究将为理解中枢神经系统稳态和疾病治疗提供新的视角。