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本研究针对范可尼贫血(FA)患者中20%存在的无义突变，系统评估了已获批药物Ataluren(PTC124)和抗炎药Amlexanox在恢复FANCA/FANCC/FANCF蛋白表达方面的疗效。通过淋巴母细胞系和原代成纤维细胞模型证实，Ataluren能显著恢复FANC蛋白合成、降低p53水平、改善细胞存活率并减少微核形成，为FA治疗提供了首个具有临床转化潜力的药物干预方案。该成果发表于《Cell Death Discovery》，为遗传性骨髓衰竭综合征的靶向治疗开辟了新途径。
范可尼贫血(FA)是一种威胁生命的遗传性疾病，由至少22个FANC基因突变导致DNA交联修复缺陷。患者面临进行性骨髓衰竭和癌症高风险，其中约20%携带无义突变（产生提前终止密码子PTC）。目前除高风险造血干细胞移植外缺乏有效治疗手段，这促使科学家寻找能"绕过"基因突变的创新疗法。
意大利研究团队在《Cell Death Discovery》发表突破性研究，系统评估两种翻译通读诱导药物(TRID)——已获批的Ataluren和抗炎药Amlexanox对FA的治疗潜力。研究采用FA患者来源的淋巴母细胞系(LCL)和原代成纤维细胞，通过Western blot、免疫荧光、MMC/DEB基因毒性试验等技术，首次证实Ataluren能有效恢复FANCA/FANCC/FANCF全长蛋白表达，而Amlexanox仅对FANCA部分有效。机制研究发现，Ataluren通过修复DNA损伤通路降低p53水平，而Amlexanox主要通过抑制TBK1/IKKε-STAT2通路发挥作用。更重要的是，Ataluren治疗显著减少了标志基因组不稳定的微核形成，这一发现为预防FA恶性转化提供了直接证据。
关键技术包括：患者来源LCL和成纤维细胞培养（来自Telethon Network Genetic Biobanks和Coriell Institute）、Western blot定量FANC蛋白、qPCR检测炎症因子、免疫荧光分析核纤层蛋白B1(lamin B1)和微核、标准MMC/DEB基因毒性试验等。
【Effect of TRIDs on full-length FANCA and FANCF neomorphic protein synthesis in LCL】研究发现Ataluren(5μM)使FANCF蛋白恢复至正常水平，而FANCA仅恢复11%。Amlexanox(25μM)仅对FANCA有9%的修复效果，且不能抑制无义突变介导的mRNA降解(NMD)。
【Both ataluren and amlexanox reduce p53 levels in FA cells】Ataluren使FA-A和FA-F细胞的p53水平恢复正常，而Amlexanox仅在FA-A细胞中降低p53约40%。
【Ataluren, but not amlexanox, mitigates genotoxic damage】Ataluren使FANCF突变细胞对MMC的耐受性提高2.1倍，并几乎完全消除DEB诱导的染色体畸变。
【The effects of amlexanox on FA cells】Amlexanox不改变IL-6/TNFα表达，但通过抑制STAT2磷酸化（降低50%）发挥部分作用，NF-κB抑制剂也显示类似效果。
【Loss of lamin-B1】FA细胞显示核纤层蛋白B1缺失和微核增多，Ataluren治疗使FANCC成纤维细胞的lamin B1增加6.5倍，微核减少27%。
这项研究首次建立TRIDs治疗FA的完整证据链：Ataluren通过双重机制——修复FANC蛋白功能和抑制基因组不稳定性发挥作用。特别是发现Ataluren能减少微核形成（癌症发生的关键标志），为临床转化提供了强有力依据。相比Amlexanox的多靶点特性，Ataluren显示出更明确的靶向性和疗效，其已获批的安全性数据更有利于快速开展FA临床试验。研究还创新性提出核纤层蛋白B1可作为FA治疗的新生物标志物，为其他遗传病治疗策略开发提供了范式。
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