中枢神经系统（CNS）曾被认为完全与免疫系统隔绝，血脑屏障（BBB）阻挡分子和细胞进出，且被认为缺乏淋巴引流，由此产生 “CNS 免疫特权” 概念。但后来研究发现，CNS 并非完全与外周免疫系统隔离，如预先免疫的皮肤移植到脑内会被排斥，脑内物质可经脑脊液（CSF）引流到颈部淋巴结（CLNs） 。这表明 CNS 与免疫系统联系密切，促使人们重新思考其免疫特权的本质，更多关注调节免疫反应的机制。

传统认为蛛网膜颗粒是 CSF 从 CNS 流入血液的直接途径，但早期研究发现 CSF 可流入淋巴。近年来，成像和实验技术进步让人们对 CNS 内液体动力学有新认识。CSF 由脉络丛产生，进入蛛网膜下腔（SAS）后，不仅能缓冲保护大脑，还能与脑间质液（ISF）混合运输物质。

分子在脑间质的运输并非仅靠扩散，对流也起到重要作用。沿血管的低阻力通道，即血管周围间隙，有助于 ISF 和 CSF 间物质交换。研究发现，注入 CSF 的荧光染料会经动脉周围间隙进入脑间质，再经静脉周围间隙清除，这一过程依赖动脉搏动和水通道蛋白 4（AQP4）通道，从而提出胶质淋巴（glymphatic）通路概念。此外，同步神经元放电（如非快速眼动睡眠时）也能促进 CSF 和 ISF 交换。

过去认为 SAS 主要经神经周围间隙引流到 CLNs，后来发现硬脑膜内存在淋巴管，为 CSF 流出提供新途径，还有颅底和嗅系统等淋巴引流途径。蛛网膜袖口出口（ACE）点的发现，进一步解释了 CSF 如何从 SAS 流向硬脑膜和脑膜淋巴管。这些发现揭示了脑源性抗原经胶质淋巴系统和脑膜淋巴管排出的过程，加强了 CNS 与外周免疫系统的联系。

大脑实质内通常没有专业抗原呈递细胞（APCs），且组织驻留巨噬细胞（小胶质细胞）表达的主要组织相容性复合体（MHC） I 和 II 类分子水平较低，曾被认为缺乏与免疫系统交流的能力。但随着研究深入，大脑边界（如血管周围间隙、脉络丛和脑膜）被视为 CNS 与外周免疫系统交流的重要部位，CNS 免疫特权也被重新理解为可控的可及性。

外周免疫细胞（如活化的 T 细胞）可进入大脑实质，不同细胞利用表面分子和可溶性因子限制 T 细胞功能，维持免疫耐受。但近年来研究表明，CNS 特异性 T 细胞对神经发生、行为和认知有积极影响。那么大脑如何在利用 T 细胞的同时避免自身免疫呢？

研究发现，大脑边界的免疫细胞丰富，包括表达 MHC II 类分子的 APCs。MHC II 类肽组学研究显示，源自 CNS 特异性蛋白（如髓鞘碱性蛋白，MBP）的自身肽可与 MHC II 类分子结合，这些肽被称为 “守护肽”，能诱导抑制性 CD4 T 细胞产生，减轻神经炎症，保护 CNS 免受自身免疫攻击 。不同 APCs 呈递守护肽的能力不同，巨噬细胞和树突状细胞（DCs）可呈递，B 细胞则不能。此外，不同 APCs 的抗原获取、加工和呈递途径不同，调节肽与 MHC II 类分子结合的分子（如 HLA - DM 和 HLA - DO）表达水平也不同，这些都会影响 T 细胞反应。虽然 DCs 在启动初始 T 细胞方面很重要，但在 CNS 环境中，巨噬细胞是 MHC II 类分子的主要表达者，它们在呈递守护肽方面的作用和与 DCs 的关系仍有待进一步研究。

这种免疫密码概念可能不仅适用于 CNS，其他器官也可能通过呈现自身肽来调节免疫反应，促进组织修复。研究不同器官的内源性自身肽库，有助于定义免疫密码，为疾病预测、诊断和治疗提供新方向。

炎症在多种病理过程、体内平衡维持和 CNS 功能保障中都起着重要作用。炎症是机体对潜在问题的必要生物学反应，由 MHC 分子呈递的抗原、病原体相关分子模式（PAMPs）等信号触发，激活固有免疫和适应性免疫系统。但在炎症过程中，免疫系统聚焦于解决损伤，可能出现盲点，如分子模拟现象会导致自身免疫风险增加，Epstein - Barr 病毒（EBV）感染与多发性硬化症（MS）的关联就是典型例子。

MS 是一种影响 CNS 的慢性自身免疫性疾病，实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）与 MS 相似，为研究 MS 治疗和神经免疫学提供了重要模型。脑膜淋巴管的发现加强了 CNS 与外周免疫系统的联系，在 EAE 中，脑膜淋巴管为免疫细胞和抗原排出提供通道，其功能与 CNS 自身免疫进展相关。

炎症时，多种细胞会表达 MHC II 类分子，但不同 APCs 在呈递抗原和塑造自身反应性 CD4 T 细胞方面的作用不同。研究表明，骨髓来源的细胞（如 CD11c⁺ DCs）在启动 CNS 自身免疫中起重要作用，而小胶质细胞表达的 MHC II 类分子对 EAE 的发生并非必需，不过胶质细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）在调节 T 细胞反应、影响 CNS 自身免疫方面有免疫调节作用 。

炎症还会改变 DCs 的抗原加工和呈递能力，如稳定 MHC II 类分子、重新分布组织蛋白酶和酸化抗原加工区室等，这些变化可能产生免疫原性表位，也可能破坏抗原。研究发现，脂多糖（LPS）刺激骨髓来源的 DCs 会抑制其呈递守护肽的能力，体内神经炎症也会导致守护肽呈递减少，改变自身抗原库。

此外，MS 与 EBV 感染密切相关，EBV 主要潜伏在 B 细胞中，感染的 B 细胞可进入脑实质，改变抗原景观和 T 细胞库，引发的免疫反应可能导致自身反应性。研究还发现 EBV 核抗原 1（EBNA - 1）与 CNS 来源的神经胶质细胞粘附分子（GlialCAM）存在分子模拟现象，MS 患者体内存在 EBNA1 - GlialCAM 交叉反应性抗体，可加重神经炎症，这也解释了 B 细胞耗竭疗法对 MS 有效的原因。

蛋白质的翻译后修饰（PTMs）也会影响抗原性和免疫原性，如瓜氨酸化会增加自身免疫风险。在 MS 中，髓鞘碱性蛋白（MBP）的瓜氨酸化会损害其与抑制性 T 细胞的结合，削弱对 CNS 自身免疫的控制 。新型技术（如 Protein Modification Integrated Search Engine，PROMISE）有助于研究更多 PTMs，揭示其在塑造健康和患病大脑及其他组织抗原景观中的作用。

总之，炎症通过多种机制改变免疫密码，引发免疫反应清除损伤，但也可能导致自身免疫，其对免疫密码的影响及潜在治疗意义仍有待探索。

全球老龄化加剧，衰老过程中的分子变化（如基因组不稳定和蛋白质调节异常）会导致慢性炎症状态，影响 CNS 功能，促进神经退行性变和认知能力下降。胶质淋巴系统和脑膜淋巴管的研究为理解脑 “废物” 清除在衰老和神经退行性疾病中的作用提供了新视角。

衰老会显著影响大脑内液体的流动。在老年小鼠中，注入的示踪剂在脑实质的灌注减少，血管搏动性减弱，AQP4 极化丧失。阿尔茨海默病（AD）小鼠模型（如淀粉样变性或 tau 病变模型）显示，AQP4 功能受损会加速淀粉样 β（Aβ）或 tau 蛋白的病理性积累，加重认知障碍。在人类中，随着年龄增长，MRI 扫描显示淋巴清除功能下降，AD 患者死后组织免疫染色发现 AQP4 定位异常，与 Aβ 斑块负担增加相关。此外，Aβ 经血脑屏障的跨血管转运及相关分子（如低密度脂蛋白受体相关蛋白 1，LRP - 1）表达改变也与 AD 病理有关。衰老和 AD 相关的神经振荡改变、睡眠障碍会影响脑废物清除，还可能影响神经递质和神经肽信号，导致认知功能下降。

衰老还会影响实质边界巨噬细胞的功能，使其重塑细胞外基质的能力减弱，影响血管周围间隙的通畅性，进而影响脑灌注。在 AD 小鼠模型中，药物耗竭这些巨噬细胞会增加 Aβ 斑块负担和磷酸化 tau 蛋白沉积，加重神经退行性变。同时，脑膜淋巴管的流出通道在衰老过程中也会受损，影响 CSF 动力学和引流到 CLNs 的能力。在健康小鼠中，光消融脑膜淋巴管会损害空间学习和记忆能力，在 AD 小鼠模型中会加重 Aβ 积累和认知障碍。

衰老和 AD 还会导致 CNS 内免疫细胞景观发生变化。边界相关巨噬细胞的 MHC II 类分子表达增加，部分小胶质细胞呈现更具吞噬性的 “反应性” 转录程序。在老年或 AD 小鼠模型中，脑内和硬脑膜中的淋巴细胞（如 T 细胞）数量增加，且 T 细胞表型发生变化，如中枢神经系统内 Treg 表型增加，与循环中 Treg 频率增加相似 。部分耗竭 Treg 可改善老年小鼠认知功能，减轻 AD 小鼠模型的 Aβ 斑块负担。此外，老年小鼠硬脑膜中的 CD4 和 CD8 T 细胞产生的干扰素 γ（IFNγ）增加，会导致脑膜淋巴管功能障碍，中和 IFNγ 可改善引流。在 AD tau 病变小鼠模型中，T 细胞表达的 IFNγ 也增加，阻断其信号可减轻小胶质细胞活化和 tau 病理。在 AD 患者的 CNS 和 CSF 中也发现了 T 细胞，且 CSF 中的 CD8 T 细胞出现克隆性扩增，部分 TCR 克隆对 EBV 具有特异性 。目前，关于衰老和神经退行性变中 MHC 分子上改变的免疫密码及其对 T 细胞表型和 CD4/CD8 T 细胞进入 CNS 比例的影响仍有待深入研究。

由于衰老和 AD 导致的胶质淋巴系统和脑膜淋巴管功能障碍，会改变外周免疫系统接触到的抗原池，使免疫代码从稳态转变，引发炎症反应清除脑内积累的废物，但也会导致免疫细胞景观改变，影响 CNS 与外周免疫系统的关系。如何调节免疫密码，使其继续有益于 CNS 功能，是未来研究的重要方向。

过去认为 CNS 需与外界隔离以维持其功能，但近二十年研究改变了这一观念。胶质淋巴系统和脑膜淋巴管的发现，揭示了大脑清除间质废物的机制，这些废物中的部分成分作为抗原，通过 MHC 分子呈递，形成 CNS 的免疫密码，吸引外周免疫细胞维持大脑及其边界的稳态。

炎症是机体应对损伤和感染的必要反应，但会改变免疫密码，增加自身免疫风险，尤其是在慢性炎症（如衰老和神经退行性疾病）情况下，CNS 清除废物的能力下降，免疫代码改变，影响 T 细胞与 CNS 的相互作用。

研究 CNS 的稳态免疫密码具有重要临床意义，有助于培养治疗性自身反应性 T 细胞反应。此外，根据免疫同源理论，探索其他器官的免疫密码也可能为疾病治疗提供新途径。不同疾病状态下，调节免疫反应的需求不同，揭示不同病理状态下改变的免疫密码，有助于平衡炎症的生理和病理作用。随着免疫肽组学、测序和人工智能技术的发展，利用大数据揭示免疫密码的生物学和治疗潜力，有望为临床治疗带来新突破。