真核细胞中，分泌蛋白和膜蛋白的生物发生有两个重要阶段：靶向和易位。几乎所有这些蛋白质都需要被信号识别粒子（SRP）识别、靶向送到内质网（ER）、从内质网SRP中释放出来、才能移交给易位因子进行转运。未从SRP中释放的新生蛋白不能参与成熟所需的转运机制。

当一个跨膜结构域（TMD）或可切割信号肽（SP）从核糖体中出现并被信号识别粒子（SRP）识别时，靶向就开始了。成功识别的结果是疏水的跨膜结构域（膜蛋白）或可切割信号肽（分泌蛋白）进入SRP的一个亚基SRP54的M结构域中一个深的、盖着的疏水沟槽中。然后，通过SRP54的GTPase结构域和信号肽的α亚基之间的相互作用，SRP-核糖体复合体被递送到ER膜上的SRP受体（SR）。SRP-SR GTPase复合体从其靠近核糖体出口通道的初始位置重新定位，释放出大部分区域，以便最终移交给易位因子。

这种“交接前”状态的下游步骤尚不清楚，但对于新生蛋白进入脂质双分子层或者启动跨膜的易位很重要。为了最大限度地减少无用的靶向循环，底物必须从SRP中释放出来，并在SRP-SR复合物水解GTP触发其分解之前参与易位因子。此外，迅速的交接对易位至关重要——因为随着从核糖体中产生的下游氨基酸序列增加，许多蛋白质会逐渐失去易位能力。然而，结构分析表明，此时底物稳定地埋在一个有盖的疏水沟槽中——这种结合模式有助于减少膜靶向过程中的过早解离，但它对移交释放步骤提出了挑战。新生蛋白链是如何在内质网膜上特异性和快速地从SRP54的M结构域卸载的尚有待研究。

长期以来，人们一直认为“卸货”是由内质网膜因子刺激的，因为单独的SRP受体不能触发SRP有效的底物释放。虽然有报告提出了Sec61易位通道，但Sec61缺失的ER膜不影响SRP底物卸载和蛋白插入，只有SR和Sec61时大多数底物的易位是低效的。因此，ER似乎包含一些未知因素涉及货物从SRP卸载。

研究要点

通过研究膜蛋白的生物发生，作者发现TMEM208是SRP途径中一个以前未知的因子，它加速了底物在内质网与SRP的分离。他们发现TMEM208可以参与SRP的底物结合域以加速其结合的货物的释放。没有TMEM208时，缓慢的货物释放导致下游多肽在参与易位因子之前过度合成。延迟进入易位机制导致插入能力的逐渐丧失，特别是对于多通道膜蛋白，导致其生物发生受损。因此，TMEM208促进了从靶向到转运机制的快速转运，从而最大限度地减少生物发生错误并维持蛋白质稳态。