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本研究针对肥胖治疗中能量摄入调控机制不明的关键问题，通过随机对照试验探究了双受体激动剂Tirzepatide对超重/肥胖成人摄食行为的早期影响。研究发现Tirzepatide治疗3周即可显著降低随意午餐能量摄入达524.6 kcal（P<0.0001），同时通过fMRI证实其能降低对高脂高糖食物的脑区激活。该研究首次系统揭示了Tirzepatide通过调节中枢食欲环路实现减重的神经行为学机制，为肥胖治疗提供了新靶点。
肥胖已成为全球性健康危机，传统减重手段常因难以维持长期效果而受限。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)在减重方面展现出潜力，但其作用机制尤其是对中枢神经系统的影响尚未阐明。Tirzepatide作为新型葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1双受体激动剂，在3期临床试验中显示出优于单一GLP-1RA的减重效果（20.9% vs 3.1%），但其早期作用机制亟待探索。
美国多中心研究团队在《Nature Medicine》发表了一项开创性研究，通过6周随机对照试验结合功能性磁共振成像(fMRI)，首次系统揭示了Tirzepatide调节摄食行为的神经机制。研究纳入114名BMI 27-50 kg/m2的非糖尿病成人，随机分为Tirzepatide组、安慰剂组和开放标签的利拉鲁肽组。主要终点为第3周随意午餐能量摄入变化，次要终点包括食欲评分、食物渴求量表和血氧水平依赖(BOLD) fMRI反应。
关键技术方法包括：1)采用多中心随机对照试验设计，设置双盲安慰剂和开放标签活性对照；2)标准化随意午餐测试评估能量摄入；3)应用视觉模拟评分(VAS)、食物渴求量表(FCI/FCQ-S)等评估摄食行为；4)使用标准化Macronutrient Picture System范式进行fMRI扫描，分析9个预设脑区的BOLD信号变化。
主要结果
能量摄入变化：Tirzepatide组第3周能量摄入较基线降低59.1%，显著优于安慰剂（差异-524.6 kcal，95%CI -648.1至-401.0，P<0.0001），且效果持续至第6周（-72.4%）。
摄食行为评估：Tirzepatide显著降低总体食欲评分（差异+20.6，P<0.0001），减少对高脂食物、甜食和快餐脂肪的渴求（FCI评分差异-0.4，P=0.0008），并改善饮食失控倾向（差异-3.1，P<0.0001），但对认知性饮食限制无影响。
fMRI结果：第3周时，Tirzepatide显著降低对高脂高糖食物在额内侧回（P=0.0335）、扣带回（P=0.0306）、海马（P=0.0221）和眶额皮质（P=0.0321）的BOLD激活，提示其对食物奖赏系统的调节作用。
讨论与意义
本研究首次阐明Tirzepatide通过双重机制实现减重：既通过外周作用降低食欲，又通过中枢途径调节对高脂高糖食物的神经反应。特别值得注意的是，其对额叶-边缘系统的调控模式与减重手术效果相似，这为理解代谢干预的中枢机制提供了新视角。与单一GLP-1RA相比，Tirzepatide显示出更显著的早期效果（第3周体重降低3.7kg vs 利拉鲁肽1.9kg），支持GIP受体激活的协同作用。
研究也存在一定局限：缺乏长效GLP-1RA对照、性别分布不均衡、以及fMRI多次测试可能引起的习惯化效应。未来研究需要延长观察时间，并探索GIP和GLP-1受体激活的独立贡献。这些发现不仅为Tirzepatide的临床应用提供了机制依据，也为开发靶向中枢食欲环路的新型抗肥胖药物指明了方向。
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