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人体细胞含有两种类型的腺苷脱氨酶（ADA），每一种都具有独特的性质：ADA1，存在于所有细胞中，调节细胞内功能和细胞外信号传导；ADA2，由免疫细胞分泌。与ADA1相比，ADA2的确切细胞内功能仍未确定，且定义较少。ADA2具有明显的特点，如低腺苷亲和力、肝素结合能力和可能的溶酶体进入。在这里，我们证实ADA2是一种溶酶体蛋白，可以结合toll样受体9 （TLR9）激动剂，特别是CpG寡聚脱氧核苷酸（CpG ODNs）。我们发现，当CpG ODNs和天然DNA激活TLR9时，干扰素-α (IFN-α)会分泌，当ADA2在浆细胞样树突状细胞（pDCs）中表达下调时，干扰素-α会显著增加。此外，RNA预处理pDCs进一步刺激CpG ODNs激活后的pDCs分泌IFN-α。我们的研究结果表明，在活化的pDCs中，ADA2调节TLR9对DNA的反应。综上所述，降低ADA2的表达或用特异性寡核苷酸阻断其表达可增强pDCs分泌IFN-α，提高细胞内感染和肿瘤的免疫应答。
根据最近的一项研究，腺苷脱氨酶2 （ADA2）已被确定为核酸反应中toll样受体9 （TLR9）激活的调节因子。ADA2，先前以其催化腺苷脱氨为肌苷的作用而为人所知，被发现在浆细胞样树突状细胞（pDCs）中作为细胞内dna结合蛋白控制TLR9的激活。这一发现为三种CpG寡脱氧核苷酸（odn）之间的功能差异提供了见解，并为调节感染和癌症的免疫反应提供了潜在的治疗策略。
ADA2是一种催化活性低于ADA1的分泌蛋白，在单核细胞、髓细胞和pdc中高度表达，免疫细胞激活后，其浓度在生物体液中增加。ADA2缺乏（DADA2）与全身性炎症、血管炎、早发性卒中、细胞减少和免疫缺陷相关，其特征是患者血浆中TNF-α和1型干扰素水平升高。该研究提示细胞外ADA2调节髓细胞极化、TNF-α分泌、中性粒细胞活化和上皮细胞分泌IFN-β。由于TLR9是dsDNA在感染和自身免疫性疾病反应中激活的关键受体，因此研究了ADA2在TLR9激活中的细胞内作用。该研究发现，ADA2与TLR9竞争与ssDNA结合，调节免疫反应。
该研究使用多种方法，包括细胞分离和培养，用siRNA敲除ADA2的表达，免疫染色和共聚焦显微镜，证明ADA2与dsDNA和ssDNA结合，并且这种结合不依赖于ADA2的催化活性。该研究还表明，ADA2与巨噬细胞溶酶体中的odn结合，提示其在细胞内调节TLR9活化的作用。功能分析显示，敲低ADA2表达或阻断ADA2与ODNs结合可激活TLR9，促进pDCs分泌IFN-α。
这些发现对于理解ADA2在免疫细胞功能中的作用和靶向治疗的发展具有重要意义。通过与TLR9竞争结合CpG ODNs， ADA2调节IFN-α和促炎细胞因子的分泌，影响对病毒感染和癌症的反应。本研究提出，ADA2对pDCs中TLR9活化的调控可以解释三类CpG ODNs之间的功能差异，并提示TLR9与RNA和CpG ODNs的协同活化，以及阻断ADA2，可能为诱导IFN-α分泌和调节免疫反应提供新的治疗策略。这项研究揭示了免疫细胞中核酸传感器和酶之间复杂的相互作用，为更精确的免疫治疗铺平了道路。
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