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塔夫茨大学（Tufts University）的研究人员揭示了一种可能的分子机制，解释了亨廷顿氏病基因中DNA重复序列是如何被破坏然后扩展的，指出了免疫系统中一个以对抗病毒为目标的成分，但可能会干扰大脑中的DNA修复
遗传上易患亨廷顿氏病的人，他们的运动、情绪和认知能力往往会随着时间的推移而缓慢下降。
其原因与重复DNA单位的扩展有关，在这种情况下，特定的遗传密码串——在DNA的一条链上的一系列胞嘧啶-腺嘧啶-鸟嘌呤核苷酸（CAG）和互补链上的胞嘧啶-胸腺嘧啶-鸟嘌呤（CTG）——开始反复重复，扩展到多达40到120个拷贝。
延长的复制在DNA中产生扭结，使其更容易断裂和复制错误。当细胞试图修复断裂时，会发生重复扩张，导致基本蛋白质功能丧失，神经细胞受损和死亡。
生物学教授兼系主任Catherine Freudenreich实验室的研究现在揭示了一种可能的分子机制，可以解释亨廷顿氏病基因中DNA重复序列是如何断裂然后扩展的。Freudenreich和她的研究小组在《美国国家科学院院刊》上发表了一项新的研究结果。
他们发现，原因可能是免疫系统中的天然蛋白质，这些蛋白质通常通过破坏病毒的DNA来靶向病毒。这种蛋白质被称为载脂蛋白B mRNA编辑催化蛋白（APOBECs）。
APOBECs是用于抵抗病毒感染的第一反应蛋白组的一部分，直到免疫系统的适应性部分能够产生抗体和杀伤性T细胞。它们的工作原理是，从单链病毒DNA的胞嘧啶核苷酸中剪掉一个胺基（一个氮连接三个氢），使遗传密码发生突变，最终使病毒基因无用。
但对于患有亨廷顿氏病的人来说，这些辅助蛋白中的一些可能攻击和破坏的不是病毒，而是患者自己的DNA。
这种情况发生在人类DNA中容易重塑成单链环的部分，比如亨廷顿蛋白基因的一些DNA片段，该基因编码一种对许多神经功能都很重要的蛋白质。当APOBEC脱氨该基因中含有CAG/CTG序列的部分时，它增加了DNA修复酶的错误率，导致它们在应该只有一个CAG/CTG的地方插入多个CAG/CTG。这种过程反复发生，直到CAG/CTG重复扩增到足以干扰亨廷顿蛋白基因的功能。
人类体内有11种天然的APOBECs，因此Freudenreich的研究小组将一种APOBECs插入酵母中，以分离并研究每种APOBECs的作用。研究发现，APOBEC3A在CAG/CTG通道中引起DNA重复扩增的作用最为显著，而APOBEC3B的作用较小。她的合作者、佛蒙特大学副教授史蒂夫·罗伯茨（Steve Roberts）检查了已故亨廷顿舞蹈症患者脑组织样本中公开的蛋白质表达数据，发现APOBEC3A酶的含量异常高，这支持了两者之间的因果关系。
“APOBECs的水平甚至高于乳腺癌细胞，而APOBECs在乳腺癌细胞中发挥着作用，”Freudenreich说。“这意味着APOBECs在正确的位置引起麻烦，这使它们成为疾病引发的真正有趣的候选者。”
研究人员还发现了其他蛋白质可能帮助APOBECs诱导DNA重复扩增的证据。
Freudenreich和她的合作者将继续探索这一途径在亨廷顿病中的作用，以及APOBEC抑制剂是否可以抑制其活性。这项研究还提出了病毒感染在引发亨廷顿氏病中的作用的问题，可能是通过增加大脑环境中APOBECs的存在。
APOBEC3A deaminates CTG hairpin loops to promote fragility and instability of expanded CAG/CTG repeats
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