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Broad研究所、丹娜-法伯癌症研究所等机构的研究人员近日发现，生殖系中的罕见结构变异（SV）增加了儿童实体瘤的风险，特别是尤文肉瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤。
尽管儿童癌症相对罕见，但却是儿童和青少年死亡的主要原因之一，且人们对其生物学特性的了解远不如成人恶性肿瘤。这些肿瘤的发病年龄较早，表明遗传可能在其发展过程中起着重要作用。不过到目前为止，人们仅在一小部分儿童癌症患者中发现了生殖系突变。
Broad研究所、丹娜-法伯癌症研究所等机构的研究人员近日发现，生殖系中的罕见结构变异（SV）增加了儿童实体瘤的风险，特别是尤文肉瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤。这项研究成果于2025年1月3日发表在《Science》杂志上。
“我们的结果表明，跨越编码和非编码基因座的罕见生殖系结构变异是儿童实体瘤的重要风险因素，”作者在文中写道。他们支持将生殖系结构变异纳入临床实践和研究工作中。
之前对儿童实体瘤的生殖系遗传研究大多集中在短的变异上，特别是蛋白编码区内的单核苷酸变异和小的插入/缺失。结构变异主要涉及到≥50个核苷酸的重排，相对来说研究较少。
在这项分析中，研究人员使用了一种名为GATK-SV的云计算流程，利用1,765名儿童癌症患者及其943名未患癌症的父母的全基因组序列来搜索罕见的生殖系结构变异，其中包括789名尤文肉瘤患者、690名儿童神经母细胞瘤患者和286名骨肉瘤患者。
他们发现，生殖系结构变异往往集中在参与DNA损伤修复、RAS受体酪氨酸激酶信号通路和原发组织中高表达的基因，以及PHOX2B和FANCA等过去认为与癌症易感性有关的基因上。
与遗传的结构变异相比，新发的结构变异明显更大，更有可能破坏基因。研究人员还发现，>1 Mb的超罕见生殖系缺失或重复是儿童实体瘤的一个性别偏向风险因素，这些变异似乎特别增加了男孩患实体瘤的风险。
与尤文肉瘤相比，他们还在神经母细胞瘤中观察到更强的结构变异效应，这与神经母细胞瘤的发病年龄明显较早是一致的。
“我们估计，罕见结构变异在这些癌症的易感性中占1.1%至5.6%，这说明生殖系结构变异在儿童实体瘤中发挥了适度但有意义的作用，”作者解释说。
他们还补充说，未来的工作重点是对同一患者的结构变异、单核苷酸变异和小的插入缺失进行全基因组综合评估，这将有助于全面了解导致儿童癌症发生的生殖系因素，并“更好地了解增加这些恶性肿瘤风险的核心致癌程序”。
西班牙国家癌症研究中心的Geoff Macintyre和荷兰儿童肿瘤研究中心的Jayne Hehir-Kwa在《Science》杂志上发表了相应的评论文章。他们表示，研究结果“表明生殖系结构变异可能导致这些癌症的早期基因组不稳定，或许能为靶向疗法的设计提供信息”。
“对儿童颅外实体瘤采用更精准的靶向治疗方法，不仅可提高治疗效果，” Macintyre和Hehir-Kwa说，“还可以减少儿童患者因长期毒性而出现的晚期效应，并降低与传统疗法相关的继发性恶性肿瘤的风险。”
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