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德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在一项新研究中报告说，通过一种燃烧能量的机制，通过基因改变脂肪细胞以产生更多的葡萄糖依赖性胰岛素多肽受体（GIPR）的肥胖小鼠减轻了超过三分之一的体重。发表在《Cell Metabolis》杂志上的研究结果强调了GIPR的潜力——一种在流行的减肥药中被认为是次要角色的蛋白质——在对抗肥胖的治疗中发挥着自己的主要作用。
德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在一项新研究中报告说，通过一种燃烧能量的机制，通过基因改变脂肪细胞以产生更多的葡萄糖依赖性胰岛素多肽受体（GIPR）的肥胖小鼠减轻了超过三分之一的体重。发表在《Cell Metabolism》杂志上的研究结果强调了GIPR的潜力——一种在流行的减肥药中被认为是次要角色的蛋白质——在对抗肥胖的治疗中发挥着自己的主要作用。
“我们的研究将脂肪细胞中的GIPR作为未来治疗肥胖及其相关代谢疾病的治疗干预措施的发展的一个有意义的目标，”研究负责人和通讯作者Christine M. Kusminski博士说，他是德克萨斯大学西南分校糖尿病研究中心的内科学副教授。
Philipp Scherer博士是内科和细胞生物学教授，也是Touchstone糖尿病研究中心的主任。他是Gifford O. Touchstone, Jr.和Randolph G. Touchstone糖尿病研究杰出主席，以及Touchstone/West糖尿病研究杰出主席。
根据世界卫生组织的数据，全球有超过10亿人患有肥胖症。这种情况与许多健康问题有关，包括心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎和某些类型的癌症。在过去的几年里，多种针对胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的药物已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗肥胖。这些药物发挥其有益作用的机制已经很好地确立了，研究表明它们作用于调节食欲的大脑中心区域。
最近，FDA批准了同时针对GLP-1R和GIPR的新一代减肥药。临床试验表明，这些药物对2型糖尿病和肥胖症患者的减肥效果更显著。然而，GIPR在增强GLP-1R激动剂中的作用尚未完全确定。
GIP是一种肠促胰岛素激素。为了更好地理解它是如何影响体重的，Kusminski博士和他的同事们，包括第一作者Xinxin Yu（医学博士，研究科学家）和Philipp Scherer（内科和细胞生物学教授，Touchstone中心主任）博士，对脂肪细胞进行基因工程以过量产生GIPR的小鼠进行了研究。
Kusminski博士说，在她和她的团队通过基因打开脂肪细胞中额外的GIPR后，肥胖小鼠的体重大幅减轻——两周内减轻了大约35%。此外，当额外的受体在正常体重的小鼠中被激活时，当喂食高脂肪饮食时，它们对肥胖有抵抗力。
为了找到脂肪细胞中的GIPR触发这种深刻的体重减轻的机制，研究人员寻找了脂肪中基因途径和代谢途径如何改变的线索。他们发现，当动物的脂肪细胞开始过量生产GIPR时，它们的sarco/内质网钙ATP酶（SERCA）途径的活性增加，这一过程利用能量在细胞内运输钙。仔细观察发现，额外的GIPR导致细胞燃烧额外的ATP——一种用于能量的分子——而不运输钙。在脂肪细胞中过量产生GIPR的小鼠中，这种无用的钙循环过程燃烧了更多的能量，从而促进了更多的体重减轻。
Kusminski博士说，当研究人员在几周后关闭额外的GIPR产生时，令人惊讶的是，小鼠没有恢复体重——它们似乎有一种“代谢记忆”，即使脂肪细胞中没有额外的GIPR存在，也能防止肥胖。这些发现与服用现有减肥药的人类患者不同——一旦他们停止服用减肥药，体重通常会迅速反弹。
免疫荧光图像显示能量浪费SERCA蛋白脂肪组织过表达GIP受体。
Kusminski博士说：“更好地了解GIPR如何在脂肪细胞中起作用，有助于解释为什么除了GLP-1R之外，还以GIPR为靶点，导致肥胖患者比服用GLP-1R药物的人减肥更多。此外，仅关注GIPR的药物，或作为多种激动剂药物的关键部分，可能是帮助人们减肥的有力方法。”
Scherer博士是Gifford O. Touchstone, Jr.和Randolph G. Touchstone糖尿病研究特聘教授和Touchstone/West糖尿病研究特聘教授，是Harold C. Simmons综合癌症中心的成员。本研究由礼来公司（SRA 201909-0007和SRA 201912-0013）资助Kusminski博士和美国国立卫生研究院（RC2- dk118620, R01-DK55758, R01-DK099110, R01-DK127274, P01-AG051459-06, R01-DK131537, NIDDK-NORC P30-DK127984, K01-DK125447）资助Scherer博士。
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