综述：胞葬作用：细胞清除的艺术与疾病治疗新视角

本综述深入探讨了胞葬作用（Efferocytosis）在生理与病理过程中的双重角色，揭示了其在慢性炎症/自身免疫疾病（因清除缺陷）与肿瘤（因过程被劫持）中截然相反的病理结局。作者强调，基于胞葬作用的未来医学发展关键在于开发靶向性、疾病特异性的策略，以安全驾驭这一强大的生物学过程。文章对相关分子机制（如“Find-Me”、“Eat-Me”信号及MerTK、TAM受体等）及其在动脉粥样硬化、神经退行性变、癌症等疾病中的应用治疗策略进行了全面剖析。

引言

在多细胞生物体中，凋亡细胞的高效清除是维持组织稳态的基本过程。胞葬作用（Efferocytosis）即是指吞噬细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）或邻近的非专业吞噬细胞（如上皮细胞和成纤维细胞）清除程序性死亡细胞的过程。这一机制不仅仅是被动的“家务管理”，而是一个主动且复杂的信号枢纽，决定着免疫耐受与炎症之间的平衡。其功能失调与多种人类疾病的发生发展密切相关，使其成为极具潜力的治疗靶点。

胞葬作用的分子机制

胞葬作用是一个高度特化的、多阶段的精密级联反应，其分子机制可概括为三个关键步骤：招募、识别、以及吞噬与消化。

基础信号：层级化的通讯系统

高效的胞葬作用依赖于凋亡细胞与吞噬细胞之间复杂的分子通讯。此通讯由三类相互关联的信号协同调控：“Find-Me”信号启动吞噬细胞的趋化；“Eat-Me”信号标识清除目标；而“Don't-Eat-Me”信号则防止健康细胞被误吞。它们的协调作用确保了只有特定目标被清除。

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  “Find-Me”信号：凋亡细胞释放的核苷酸（如ATP、UTP）、脂质信号（如LPC、S1P）和趋化因子（如CX3CL1）形成浓度梯度，引导吞噬细胞向凋亡部位迁移，并同时增强其吞噬能力。
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  “Eat-Me”信号：其中，磷脂酰丝氨酸（PS）在凋亡过程中从细胞膜内侧翻转到外侧，是最主要且保守的“吃掉我”信号。此外，钙网蛋白（Calreticulin）、血小板反应蛋白-1（TSP-1）以及特定形式的GAPDH等也作为辅助信号参与识别。
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  “Don't-Eat-Me”信号：健康细胞表面的CD47（与吞噬细胞上的SIRPα结合）和CD24（与Siglec-10结合）等信号，通过激活细胞内磷酸酶（如SHP-1/SHP-2）来抑制吞噬作用，防止误伤。

分子识别复合体：桥连蛋白与胞葬受体

凋亡细胞的识别通常需要分子桥连蛋白作为中介。例如，巨噬细胞分泌的乳脂肪球表皮生长因子8（MFG-E8）能同时结合凋亡细胞表面的PS和吞噬细胞表面的整合素（如αVβ3/αVβ5）。生长停滞特异性蛋白6（Gas6）和蛋白S（Protein S）则是TAM受体酪氨酸激酶家族（Tyro3, Axl, MerTK）的关键配体，介导其对PS的识别。吞噬细胞则表达多样化的受体来感知这些信号，除TAM和TIM（TIM1, TIM3, TIM4）家族外，还包括Stabilin-1/2、BAI1、RAGE和CD300家族成员等。

胞葬过程：从胞吞到代谢重编程

识别完成后，胞葬作用进入执行阶段。

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  吞噬杯形成与包裹：吞噬受体结合后，激活ELMO1-DOCK180-Rac1信号模块，驱动肌动蛋白骨架重排，形成吞噬杯，将凋亡细胞内吞。
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  吞噬体成熟与降解：新形成的吞噬体通过Rab GTPases（如Rab5、Rab7）的序贯交换，与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，降解凋亡细胞。LC3相关吞噬作用（LAP）加速此过程。
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  促消退代谢反馈环路：凋亡细胞降解产生的脂质等代谢物激活核受体LXR和PPARγ/δ，进而上调吞噬受体（如MerTK）和桥连分子（如MFG-E8）的表达，并促进抗炎因子（如IL-10, TGF-β）的分泌。这一正反馈环路是胞葬作用维持组织稳态的核心。

胞葬作用在疾病中的角色

胞葬作用的功能在不同疾病背景下呈现出鲜明的双重性。

癌症

在肿瘤微环境（TME）中，胞葬作用常被劫持以促进肿瘤进展。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）清除凋亡肿瘤细胞后，会极化为免疫抑制性的M2表型，分泌TGF-β、IL-10等抑制抗肿瘤免疫。树突状细胞（DCs）的胞葬作用则会抑制其成熟和抗原呈递功能。此外，胞葬作用还能上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，促进免疫逃逸。在特定癌症中，如前列腺癌骨转移，胞葬作用甚至能通过激活STAT3/HIF-1α通路分泌促炎和促肿瘤因子，形成恶性循环。

心血管疾病

在动脉粥样硬化中，胞葬功能缺陷是核心致病驱动因素。晚期斑块内巨噬细胞的清除能力严重受损，导致凋亡细胞（如泡沫细胞）累积和继发性坏死，形成不稳定的坏死核心，最终可能引发斑块破裂。MerTK和LRP1等关键受体的功能障碍是导致清除危机的重要原因，而炎症环境会促进MerTK的蛋白水解切割，使其失活。与之相反，在心肌梗死（MI）后，MerTK依赖的巨噬细胞对凋亡心肌细胞的快速清除对于炎症消退和心脏修复至关重要。

神经退行性疾病

中枢神经系统（CNS）中，小胶质细胞的胞葬作用对清除凋亡神经元、细胞碎片和功能异常突触至关重要。在阿尔茨海默病（AD）中，TREM2和TAM受体（MerTK, Axl）功能缺陷会损害小胶质细胞对Aβ斑块的包围和清除，导致神经损伤。在帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，胞葬功能异常也参与了疾病进程，涉及小胶质细胞表型转换和清除能力下降。

呼吸系统疾病

在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和特定类型哮喘中，肺泡巨噬细胞的胞葬功能受损，导致凋亡细胞累积和持续炎症。在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）如重症COVID-19中，大量细胞凋亡压倒清除系统，导致继发性坏死和炎症风暴，可能进展为肺纤维化。

泌尿/生殖系统与自身免疫疾病

在急性肾损伤（AKI）中，MerTK介导的胞葬作用对于清除凋亡的肾小管上皮细胞和炎症消退至关重要，其失败可导致向慢性肾病（CKD）的转变。在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫病中，胞葬作用缺陷导致凋亡细胞清除延迟，细胞内物释放引发自身免疫反应。

衰老与代谢性疾病

衰老伴随的“炎性衰老”（inflammaging）部分源于胞葬效率的进行性下降，如MerTK受体的切割增加。在肥胖中，脂肪组织胞葬缺陷导致死细胞累积和慢性低度炎症。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等肝病中，胞葬作用异常也与炎症和脂毒性损伤相关。

胞葬作用在疾病治疗中的应用

调控胞葬作用为多种疾病提供了治疗新范式。

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  增强细胞清除功能：针对炎症性疾病，策略包括使用TAM受体激动剂、特异性促消退介质（SPMs，如Resolvins）或重组MFG-E8等，以增强清除能力，促进炎症消退。例如，在动脉粥样硬化中，靶向递送LXR激动剂或沉默CaMKIIγ以促进MerTK表达，可增强胞葬作用，诱导斑块消退。
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  阻断“Don't-Eat-Me”信号：在肿瘤治疗中，使用抗CD47抗体阻断CD47-SIRPα轴，可解除肿瘤细胞的“别吃我”信号，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。该策略在血液肿瘤临床试验中已显示初步成功。
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  现有药物的胞葬调节效应：糖皮质激素可通过上调MerTK、Annexin A1等增强胞葬作用。他汀类药物除降脂外，也能直接增强巨噬细胞胞葬能力。大环内酯类抗生素（如阿奇霉素）也具有促进胞葬的免疫调节作用。
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  联合策略与治疗双重性的挑战：未来治疗需采用组合策略并精准应对胞葬作用的双重性。例如，在肿瘤治疗中，将胞葬调节（如使用MerTK抑制剂）与化疗或免疫检查点抑制剂联用，可逆转免疫抑制，激发抗肿瘤免疫。

结论与未来方向

胞葬作用的功能双重性构成了一个核心治疗难题：增强它有益于炎症性疾病，却可能加剧癌症；抑制它可对抗癌症，却可能诱发自身免疫或加重炎症。因此，未来的发展依赖于开发高度特异性的策略，例如细胞靶向药物递送或疾病微环境激活的药物，以实现安全有效的治疗。同时，亟需开发用于在体监测胞葬功能的技术和生物标志物，并深入解析不同组织和细胞类型中胞葬作用的特异性调控网络，最终推动胞葬作用相关疗法走向精准医学。