Nature破解科学谜题：终于找到了最常见的染色体异常引发心脏缺陷的关键基因

几十年来，科学家们一直难以确定哪种基因导致了唐氏综合征婴儿常见的心脏问题。如今，格拉德斯通研究所的科学家们找到了答案。在一项发表于《自然》杂志的研究中，研究人员利用干细胞科学和人工智能发现，一个名为 HMGN1 的基因会破坏 DNA 的包装和调控方式，并能扰乱数百种参与健康心脏发育的其他分子的水平。

几乎一半患有唐氏综合症的婴儿都面临先天性心脏缺陷，通常涉及严重畸形，需要在出生后的头几个月内进行手术。

几十年来，科学家们已经知道，21号染色体的额外拷贝（唐氏综合症的遗传原因）是导致唐氏综合症的原因，但他们无法确定数百个基因中哪一个是导致心脏问题的关键。

现在，格拉德斯通研究所的科学家们找到了答案。在《自然》杂志发表的一项研究中，研究人员利用干细胞科学和人工智能发现，一个名为 HMGN1 的基因会破坏 DNA 的包装和调控方式，并可能扰乱数百种参与健康心脏发育的其他分子的水平。当研究小组从唐氏综合征小鼠体内移除多余的 HMGN1 基因拷贝后，这些小鼠不再出现心脏缺陷。

“这项新知识可能为唐氏综合征患者及相关心脏缺陷患者的心脏畸形预防治疗铺平道路，这对患者及其家属来说将是一个巨大的福音，”格拉德斯通医院院长、医学博士Deepak Srivastava说，他也是加州大学旧金山分校（UCSF）的儿科心脏病专家。

追寻原因

唐氏综合征是最常见的染色体异常，每700名婴儿中约有1名患有此病。该病又称21三体综合征，是由21号染色体存在3个拷贝（而非2个）引起的。

额外的染色体会导致许多健康问题的风险增加，其中最常见的是心脏问题。唐氏综合征患者患先天性心脏缺陷（通常是心腔壁出现孔洞）的可能性比普通人群高出40到50倍。

Srivastava和他的同事们着手研究21号染色体上数百个基因中究竟哪一个基因导致了心脏缺陷。为此，他们研究了21号三体综合征的“嵌合体”个体。这种罕见的情况是指体内一些细胞拥有三个21号染色体拷贝，而另一些细胞则拥有通常的两个拷贝。嵌合体个体不具备唐氏综合征的特征，但生育唐氏综合征子女的风险很高。

大多数情况下，研究人员在比较健康细胞和唐氏综合征细胞时，必须采集来自两个不同个体的细胞。但当他们发现细胞功能存在差异时，却无法确定这些差异是由21号染色体还是个体间其他基因变异引起的。而使用嵌合型唐氏综合征患者的细胞，可以消除这种不确定性。

“这些细胞中的其他一切都完全相同，因此这为我们提供了一个完美的自然对照实验，”共同第一作者 Sanjeev Ranade 博士说道，他曾是 Srivastava 实验室的博士后研究员。

科学家利用诱导多能干细胞（iPS）技术，从嵌合体个体中提取细胞样本，并在实验室中将其转化为心脏细胞。

“当我们发现拥有三个21号染色体拷贝的心脏细胞与拥有两个拷贝的心脏细胞之间存在显著差异时，我们顿悟了，”Srivastava说。“这让我们开始思考，染色体上的哪个基因导致了细胞的这种剧烈转变。”

研究人员利用基于 CRISPR 的技术，可以精确地推动基因略微提高活性，然后提高 21 号染色体上每个候选基因的水平。他们在含有正常两个染色体拷贝的健康细胞中逐个激活这些基因，询问是否有任何基因可以模拟三体细胞中出现的问题。

人工智能带来惊喜发现

为了分析得到的数据并确定哪些具有一个激活基因的健康细胞最类似于 21 三体细胞，Srivastava 的研究小组与格拉德斯通数据科学与生物技术研究所 LK Whittier 主任兼加州大学旧金山分校教授Katie Pollard 博士展开合作。

Pollard和她的同事使用人工智能算法来模拟健康心脏细胞和受唐氏综合症影响的心脏细胞之间的差异。

“该模型使我们能够从实验室实验产生的海量数据中获得洞见，”Pollard 实验室首席研究员 Sean Whalen 博士说道。“因此，我们能够预测一种名为 HMGN1 的基因，它使心脏细胞看起来像唐氏综合征中的异常细胞。令人惊讶的是，没有人注意到这个基因会导致这种疾病。”

从小鼠到可能的药物

科学家们鉴定出HMGN1后，便开始用动物实验验证这一预测。在唐氏综合征小鼠模型中，研究团队发现，将HMGN1基因减少至两个拷贝后，心脏发育恢复正常。

“当我们降低 HMGN1 的水平时，心脏缺陷就消失了，”Srivastava 实验室的博士后研究员、该研究的共同第一作者 Feiya Li 博士说道。“这有力地表明，需要三个该基因的拷贝才能导致唐氏综合征的心脏缺陷。”

科学家们认为，虽然 HMGN1 基因水平升高是导致心脏缺陷的必要条件，但其他基因也可能参与其中，包括一个名为 DYRK1 的基因。Srivastava 的团队目前正在测试这两个基因的组合是否足以导致小鼠心脏缺陷。

这项新发现或许有一天能为降低HMGN1活性的疗法打开大门，并可能将治疗提供给母亲。它也为研究其他由染色体数目改变引起的疾病提供了蓝图，而这些疾病一直以来都难以研究。

“我们的工作展现了尖端基因组学与先进计算模型相结合的强大力量，”Pollard 说。“我们现在不仅拥有了了解唐氏综合症心脏缺陷的路线图，还拥有了研究由额外或缺失染色体引起的其他疾病的根本原因的路线图。”