综述：调控运动：Caveolin-1在迁移和转移中的作用

本综述系统阐述了Caveolin-1（CAV1）在癌症转移这一复杂多步骤过程中的关键作用。文章重点解析了CAV1如何通过调控细胞骨架重塑、膜张力、多种膜突起（如片状伪足、丝状伪足、内陷伪足等）的形成以及关键信号通路（如RhoA/ROCK、Src、PI3K/Akt等），在不同迁移模式（间质迁移、阿米巴样迁移、集体迁移等）中发挥其背景依赖性功能。特别强调了CAV1在细胞外囊泡（EVs）信号传导和肿瘤微环境调控中的新兴角色，揭示了其作为连接细胞运动性与转移能力的核心介质，并探讨了其作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。

Caveolin-1：癌症细胞迁移与转移的复杂指挥家

引言

Caveolin-1（CAV1）是一种多功能支架蛋白，是细胞膜上小窝（caveolae）结构的关键组成部分。它在癌症中扮演着复杂的双重角色：在早期癌症中，CAV1通常作为肿瘤抑制因子，抑制细胞增殖并稳定细胞信号；而在晚期癌症中，CAV1的表达往往上调，通过增强细胞迁移、侵袭、转移和治疗抵抗来促进肿瘤进展。这种背景依赖性使得CAV1成为理解局部肿瘤生长向转移性扩散转变的关键介质。细胞迁移的分子机制与转移性疾病进程密切相关，而CAV1因其在迁移细胞中的作用，被预期参与转移过程。

CAV1在间质迁移中的作用

间质迁移是一种高度极化的、依赖黏附的细胞运动形式，其特征是细胞形态伸长、整合素介导的与细胞外基质（ECM）的相互作用以及协调的基质蛋白水解重塑。

• •
  调控膜突起与细胞极性：片状伪足和丝状伪足的形成导致膜张力局部增加。较高的前缘膜张力促使小窝变平或被排除在细胞前沿，重新定位到细胞后部。这些迁移的小窝含有内质网（ER）ATP刺激钙释放信号机制的组分，其易位可能作为载体，将该机制运输到特定细胞位置。钙脉冲可激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），触发肌球蛋白II驱动的收缩。此外，小窝通过介导其内吞和降解，特别是在迁移细胞后部富含小窝的膜域，在调节Rac1活性中发挥关键作用。
• •
  调控焦点粘连（FAs）和肌动球蛋白收缩性：焦点粘连是连接肌动蛋白细胞骨架与ECM的机械敏感枢纽。CAV1，尤其是其酪氨酸14位点的磷酸化（pY14-CAV1），对于调节FA动力学至关重要。pY14-CAV1增强了纽蛋白（vinculin）的张力，稳定了黏附，并促进了FA激酶（FAK）的活化和定位。CAV1与RhoA/ROCK信号轴的相互作用调节应力纤维的形成和肌动球蛋白的收缩性，这对于细胞后部缩回至关重要。CAV1通过抑制p190RhoGAP和直接影响RhoA在质膜上的定位来正向调节RhoA活性。
• •
  协调Rac1与RhoA信号：CAV1在维持RhoA-Rac1信号平衡中起着核心作用。它通过促进Rac1降解和Csk介导的Src失活来负向调节Rac1，同时正向调节RhoA。这种双重性使CAV1能够协调Rac1信号的空间和时间控制。CAV1缺陷细胞表现出细胞极性破坏、方向性迁移受损、RhoA活性降低以及Rac和Cdc42活性增加。

CAV1在阿米巴样迁移中的作用

阿米巴样迁移以其快速的、依赖收缩力的运动为特征，使细胞能够通过预先存在的间隙挤压，而不依赖于ECM的蛋白水解降解。

• •
  调控膜泡与收缩性：A2型阿米巴样迁移（也称为主导泡迁移）涉及在细胞前部形成大的、稳定的膜泡。CAV1通过调节RhoA/ROCK信号轴，在管理主导泡的形成和动力学中发挥关键作用。RhoA/ROCK介导的收缩性对于膜泡的缩回和产生推动细胞前进的胞质流动至关重要。CAV1消耗会显著降低磷酸化肌球蛋白轻链水平，强调了CAV1在支持阿米巴样收缩性和膜泡运动中的重要作用。
• •
  响应机械约束：在物理限制下，细胞内Ca²⁺水平升高会诱导与微管动力学对齐的RhoA振荡，形成一个控制细胞速度的分子钟。CAV1调节RhoA活性，有助于这种振荡行为。迁移过程中，CAV1依赖的内吞作用和逆行膜流支持尿样伪足（uropod）形成、细胞体收缩和后端缩回，这在阿米巴样细胞中常见。

叶状伪足

在具有线性弹性的环境中，成纤维细胞可以切换到由RhoA依赖性肌球蛋白II活性驱动的叶状伪足介导的迁移，这需要与波形蛋白（vimentin）丝和连接蛋白nesprin 3合作，共同拉动细胞核向前并产生区室化的细胞内压力。CAV1作为RhoA-ROCK通路的关键调节因子，可能通过促进细胞骨架和收缩动力学有助于叶状伪足介导的迁移。

渗透引擎驱动的迁移

在刚性微通道等物理受限环境中，迁移可以独立于肌动蛋白或肌球蛋白II介导的收缩性而发生。根据渗透引擎模型，这种环境中的运动依赖于在引导端和尾端分别极化的水流入和流出。CAV1通过控制水通道蛋白（AQPs）和钠氢交换体1（NHE1）的定位、运输和表达，成为此过程中的关键调节因子。

CAV1与集体细胞迁移

集体细胞迁移允许细胞群以比单个细胞更持久和定向稳定的方式迁移。这种模式需要稳定的细胞间连接和整个群体的协调前后极性。

• •
  引导细胞（LCs）的作用：专门的引导细胞位于迁移群体的前沿，引导后面的跟随细胞。CAV1通过调节Rac1、整合素β1和PI3K等关键分子的活性和定位，影响引导细胞的行为，这些分子在引导细胞的前缘富集。CAV1还通过调节YAP机械转导和ERK激活波，有助于集体极性化和协调运动。
• •
  能量代谢与线粒体：引导细胞可能比跟随细胞有更高的能量需求。功能性线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）对于侵袭至关重要。线粒体定位于迁移癌细胞的前缘，作为局部能源。CAV1磷酸化可防止基础线粒体自噬（mitophagy），导致受损线粒体积累。迁移细胞可以通过将受损线粒体包装到迁移体（migrasomes）中并将其丢弃到周围环境来处理严重受损的线粒体，这一过程涉及Rab10和CAV1。

CAV1与转移

CAV1通过其在迁移细胞中的作用，预期参与转移过程。研究表明，CAV1敲除可减少乳腺癌肺转移，而CAV1过表达可通过激活Src/Akt、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）、MAPK/ERK等信号通路促进各种癌症的转移。CAV1还通过增强失巢凋亡（anoikis）抵抗，帮助循环肿瘤细胞在流体剪切应力下存活。CAV1在脂筏（lipid rafts）中的功能影响跨膜受体聚集和信号传导，从而调节黏附、迁移、上皮-间质转化（EMT）和细胞存活。

小窝非依赖性功能的CAV1

CAV1也定位于高尔基体、线粒体、细胞核和内质网等细胞内细胞器。它在线粒体相关内质网膜（MAMs）中富集，影响Ca²⁺和脂质稳态。CAV1调节线粒体自噬、线粒体胆固醇水平以及脂滴形成。这种脂质运输功能对于维持膜流动性、组织受体定位和调节对机械应激的反应至关重要。

CAV1在基质相互作用中的作用

肿瘤基质在调节侵袭模式中起关键作用。癌症相关成纤维细胞（CAFs）可通过促进EMT影响迁移可塑性。CAV1在肿瘤细胞和基质细胞中的表达具有背景依赖性。在几种癌症类型中，基质细胞中CAV1表达的缺失与转移增加相关，而高基质CAV1可能与改善预后相关。相反，在某些情况下，CAFs和癌细胞中CAV1的高表达可能通过增强收缩力和定向迁移来促进侵袭。CAV1还作为细胞外分子被纳入细胞外囊泡（EVs），包括外泌体（exosomes）、迁移体和大癌小体（large oncosomes），介导肿瘤-基质通讯和预转移龛（pre-metastatic niche）的形成。

CAV1作为预后生物标志物及其治疗靶向潜力

CAV1的表达和定位具有显著的预后和诊断价值。肿瘤上皮细胞中高CAV1表达与食管癌、胰腺癌和肝细胞癌（HCC）的不良预后相关，而低基质CAV1表达与乳腺癌和结直肠癌的不良预后相关。鉴于CAV1在调节癌症迁移、侵袭、治疗抵抗和微环境通讯中的核心作用，它代表了一个有吸引力的治疗靶点。目前的策略包括间接靶向其调节因子（如Src抑制剂）或效应因子（如ROCK抑制剂）。pY14-CAV1是一个有前景的特异性靶点。破坏脂筏是另一种有潜力的方法。然而，由于CAV1的双重角色和缺乏酶活性，直接靶向CAV1仍然具有挑战性。

结论与未来展望

CAV1在癌症细胞迁移和转移中扮演多面手角色。未来的研究应侧重于确定控制其从肿瘤抑制因子向转移促进因子转换的分子决定因素。理解CAV1相关的信号网络，包括细胞外囊泡信号传导，可能提供新的策略来破坏癌细胞迁移和转移。将基因组视角（如CAV1突变）和机械刚度对CAV1翻译后修饰（如泛素化、棕榈酰化）的影响纳入研究，将增强当前CAV1研究的深度。研究CAV1相互作用分子（如CAV2）和更广泛的CAV1相互作用组，可能发现控制小窝功能、细胞迁移或治疗抵抗的新调控机制。