《Cell Metabolism》皮肤损伤为什么能促进毛发再生？

本研究揭示了皮肤损伤后巨噬细胞通过SAA3诱导脂肪细胞脂解，释放单不饱和脂肪酸（MUFAs）激活毛囊干细胞（eHFSCs）的新机制。研究人员发现MUFAs通过CD36被eHFSCs摄取，激活Pgc1-α信号通路，增强线粒体生物发生和脂肪酸氧化（FAO），为干细胞活化提供能量。该研究为组织再生提供了新的代谢调控视角，并为脱发治疗提供了潜在靶点。

当我们不小心划伤皮肤后，经常会发现伤口周围会长出更浓密的毛发，这种现象背后隐藏着什么生物学奥秘？近年来科学家们发现，皮肤损伤后引发的炎症反应竟然能够刺激毛发再生，但其中的具体机制一直不明确。在《Cell Metabolism》最新发表的研究中，台湾大学研究团队揭开了这个谜团——脂肪细胞在损伤后通过释放特殊的脂肪酸信号，激活沉睡中的毛囊干细胞，从而启动毛发再生程序。

研究人员采用了几项关键技术手段：首先利用7.5%十二烷基硫酸钠（SDS）诱导小鼠接触性皮炎模型和激光热损伤模型模拟皮肤损伤；通过空间转录组学分析技术解析皮肤细胞间的相互作用；采用气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）分析脂肪酸组成；使用Seahorse能量代谢分析系统检测细胞呼吸功能；并通过多种基因敲除小鼠模型进行功能验证。

皮肤刺激引发接触性皮炎并激活eHFSCs和毛发再生

研究团队首先使用7.5% SDS处理小鼠皮肤诱导接触性皮炎，发现处理后第10-11天开始出现明显的毛发再生。组织学分析显示，表皮增生和皮肤炎症反应先于毛发再生，而毛囊干细胞（eHFSCs）的增殖直到处理后第7天才被检测到。这种时间延迟表明eHFSCs的激活机制不同于表皮细胞的直接损伤反应。

皮肤损伤诱导dWAT脂解

转录组分析发现，损伤后第3-5天脂肪酸代谢相关基因表达显著下降。进一步检测发现，真皮白色脂肪组织（dWAT）中脂滴包被蛋白PLIN1阳性的脂滴尺寸显著减小，油红O染色显示脂肪体积减少，磷酸化PLIN1（脂解标志物）增加。GC-MS分析证实损伤后第3-5天甘油三酯含量下降，游离脂肪酸含量增加，表明dWAT脂肪细胞发生了暂时性、可逆的脂解。

dWAT脂解对皮肤损伤诱导的eHFSC激活至关重要

使用ATGL抑制剂atglistatin或基因敲除AdipoQ-CreERT2;Atgl^f/f（Atgl-cKO）小鼠，都能抑制SDS诱导的dWAT脂解和毛发再生。在更深层的激光热损伤模型中，抑制脂解同样阻断了毛发再生，表明反应性dWAT脂解对不同深度的皮肤损伤诱导的毛发再生都是必需的。

皮肤炎症导致dWAT脂解

虽然TNF-α和IL-1β等炎症因子已知可诱导脂解，但Tnf缺失和Il1r1缺失小鼠中SDS仍能诱导脂解和毛发再生。而使用类固醇fluocinonide广泛抑制炎症反应，则能抑制SDS诱导的脂解和毛发再生，表明炎症细胞与脂肪细胞的相互作用介导了这一过程。

巨噬细胞通过SAA3促进dWAT脂解

转录组分析发现，fluocinonide处理主要抑制了先天免疫细胞特征基因的表达，其中巨噬细胞贡献最大。空间转录组显示，损伤后第2天，表达溶酶体标志物（Cd63⁺和Lamp2⁺）的先天免疫细胞增多，第3-4天在dWAT中积累，这些巨噬细胞也表达M2样标志物（Cd163和Cd206）。使用clodronate liposomes（Clodrosome）清除巨噬细胞（而非中性粒细胞或淋巴细胞），能抑制SDS诱导的脂解和毛发再生。机制上，巨噬细胞-脂肪细胞相互作用诱导脂肪细胞产生SAA3，进而促进脂解。Saa1-4基因缺失能抑制SDS诱导的脂解和毛发再生。

eHFSCs通过CD36吸收FAs

体外实验显示eHFSCs能主动吸收荧光标记的脂肪酸类似物Bodipy-FL C16，体内注射后eHFSCs优先吸收该物质。eHFSCs高表达脂肪酸转位酶CD36，使用CD36抑制剂sulfo-N-succinimidyl oleate（SSO）能抑制脂肪酸吸收。

单不饱和脂肪酸通过刺激FAO优先激活eHFSCs

质谱分析显示dWAT中主要脂肪酸为长链不饱和脂肪酸：油酸（OA, C18:1, 36%）、亚油酸（LA, C18:2, 26%）、棕榈油酸（POA, C16:1, 5%）和饱和脂肪酸：棕榈酸（PA, C16:0, 22%）、硬脂酸（SA, C18:0, 4%）。单不饱和脂肪酸（C18:1和C16:1）比饱和脂肪酸更能促进eHFSCs的FAO和ATP产生，增强克隆形成能力，而多不饱和C18:2甚至导致干细胞死亡。局部应用单不饱和脂肪酸（而非饱和脂肪酸）能促进毛发再生。单不饱和脂肪酸主要通过增强线粒体呼吸而非糖酵解来增加ATP产生。抑制CPT1A（FAO关键酶）或用SSO阻断脂肪酸吸收，都能减弱C18:1促进的FAO和eHFSC生长。在Cpt1a条件敲除小鼠中，SDS和C18:1诱导的毛发再生被抑制。

单不饱和脂肪酸通过Pgc1-α增强eHFSCs中的线粒体生物发生

转录组分析显示，与C18:0相比，C18:1处理显著上调了氧化磷酸化（OXPHOS）、电子传递链（ETC）、复合物I生物发生、TCA循环和FAO相关基因表达。超分辨率显微镜显示C18:1处理使线粒体变得更长、更密、分支更多，而C18:0导致线粒体碎片化。C18:1还增加线粒体DNA拷贝数。

FAs对eHFSCs的作用需要Pgc1来增加线粒体生物发生

C18:1处理增加Pgc1a、Pgc1b和Pprc1的表达以及线粒体生物发生标志Mt-nd1的表达。敲低Pgc1a（而非Pgc1b或Pprc1）能抑制C18:1促进的eHFSC生长、线粒体生物量和ATP产生。使用Pgc1-α抑制剂SR18292或Pgc1a基因敲除，都能抑制SDS和C18:1诱导的毛发再生。

这项研究揭示了皮肤损伤后，巨噬细胞通过SAA3诱导脂肪细胞脂解，释放单不饱和脂肪酸，后者通过CD36被eHFSCs摄取，激活Pgc1-α信号，增强线粒体生物发生和FAO，为干细胞活化提供能量，最终促进毛发再生。这一"巨噬细胞-脂肪细胞-毛囊"轴通过脂肪酸的短程代谢信号传递，为组织再生提供了新的代谢调控视角。鉴于脂肪组织广泛存在于各种器官中且靠近组织驻留干细胞，类似的损伤-免疫-脂肪细胞脂解-干细胞激活机制可能在其他器官修复中发挥作用。单不饱和脂肪酸因其疏水性和皮肤渗透增强效应，有望成为治疗脱发的潜在药物。