Nature：唐氏综合征患儿为何常伴有先天性心脏病？

除了肌肉骨骼和颅面发育异常外，约半数唐氏患儿在出生时伴有先天性心脏病。格拉德斯通研究所领导的研究团队近日发现，核小体结合蛋白是造成与21三体相关的先天性心脏病的关键因素。

21三体（trisomy 21）会导致唐氏综合症。除了肌肉骨骼和颅面发育异常外，约半数唐氏患儿在出生时伴有先天性心脏病。

21号染色体上过多的基因拷贝为什么会造成如此严重的后果，目前仍不清楚。

格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）领导的研究团队近日发现，核小体结合蛋白是造成与21三体相关的先天性心脏病的关键因素。这项成果于10月22日发表在《Nature》杂志上。

先天性心脏病（CHD）是最常见的发育异常，大约1%的新生儿患有这种疾病。其成因复杂多样，包括孕期感染、吸烟等孕期行为因素，以及污染物等环境暴露因素。

15%的先天性心脏病病例涉及到染色体异常，其中最常见的是21三体综合征（唐氏综合症）。在患有唐氏综合征的儿童中，大约一半患有先天性心脏病，其中房室管缺损的发生率增加了 1,000倍。

这种缺损会破坏心房和心室之间的连接。房室管内含有独特的心肌细胞，这类细胞对维持心脏内正常血液输送和流动所需的关键瓣膜的发育至关重要，但21三体如何导致先天性心脏病仍未阐明。

在这项研究中，研究人员利用人类多能干细胞和唐氏综合症小鼠模型，发现21号染色体上的HMGN1（高迁移率族核小体结合域蛋白1）是导致这些缺陷的关键因素。

HMGN1是一种普遍存在的重要蛋白质，用于结合和构建核小体。核小体是染色质的基本重复单元，它将DNA包装进细胞核，调节基因表达并促进DNA复制和修复。

单细胞转录组学分析表明，21三体会导致人类房室管心肌细胞转变为心室心肌细胞的状态。通过CRISPR液滴测序（CROP-seq）来筛查心脏发育过程中表达的21号染色体基因，他们发现HMGN1上调可以模拟这种转变。

共同通讯作者、现就职于Sanford Burnham Prebys医学研究所的Sanjeev S. Ranade博士指出：“我们采用了一种尖端的CRISPR激活（CRISPRa）技术，通过提高21号染色体上各个基因的水平，尝试将正常细胞转化为类似唐氏综合症细胞的状态。”

“我们对21号染色体上的66个基因开展了研究。结果表明，若表观遗传基因HMGN1存在三个副本，那么它就会成为‘坏家伙’。”

当研究人员利用CRISPR技术删除三体细胞中的一个HMGN1等位基因后，基因表达恢复正常。在小鼠模型中，降低Hmgn1基因剂量可逆转心肌细胞的转录变化，进而挽救心脏瓣膜缺损。

Ranade博士表示：“我们希望这种方法能够为寻找其他缺陷背后的基因提供指导，例如唐氏综合症患儿常见的智力障碍或骨骼发育异常。一旦我们找到了驱动疾病的关键因素，我们相信能利用这些信息开发出药物来帮助唐氏综合症患者。”