Cancer Cell：肿瘤中的细菌如何导致患者产生耐药性

人们已在多种癌症中发现肿瘤内细菌，尤其是在黏膜部位，并将其视为肿瘤微环境的组成部分。然而，这些微生物如何影响微环境，目前仍不大清楚。

近日，Fred Hutchinson癌症中心和MD Anderson癌症中心的研究人员发现了一种此前未知的机制，解释了细菌如何导致口腔癌和结直肠癌患者产生治疗耐药性。这项成果于10月16日发表在《Cancer Cell》杂志上。

研究发现，某些细菌，尤其是具核梭杆菌（Fn），会诱导癌症上皮细胞进入一种可逆状态，即静息状态。这使得肿瘤能够逃避免疫系统的攻击，并抵抗化疗。

通讯作者、MD Anderson癌症中心免疫学系副教授Susan Bullman博士表示：“这些细菌与肿瘤的相互作用一直隐藏在暗处。如今借助新技术，我们可以观察到微生物如何直接影响癌细胞、塑造肿瘤行为并削弱治疗效果。”

“这是我们一直忽视的肿瘤生物学层面，而现在我们开始着手研究它。我们希望这些发现能协助人们设计出针对微生物的疗法，让最棘手的癌症也能轻松治愈。”

在这项研究中，研究人员发现胞外的梭杆菌进入肿瘤并包围肿瘤上皮细胞，有效地切断它们与周围细胞的通讯，并使癌细胞暂时进入静息状态。这反过来又使它们能够逃避免疫系统，抵抗化疗并促进转移。

空间成像与空间转录组学分析显示，梭杆菌主要定位在结直肠癌和口腔癌的肿瘤微环境中，该区域以细胞密度降低、转录活性减弱及增殖减慢为特征。

体外实验表明，具核梭杆菌可破坏上皮细胞连接，诱导G0-G1期阻滞和转录静息状态。这种状态重塑肿瘤微环境，并使得细胞对化疗药物氟尿嘧啶（5-fluorouracil）产生耐药性。

研究人员在52例结直肠癌患者队列中验证了这些发现。在一个独立的患者队列中，高水平的梭杆菌与抗原呈递基因下调和疗效下降显著相关。 

这些发现将胞外细菌与癌细胞静息与化疗耐药相关联，凸显了以微生物-肿瘤相互作用为治疗靶点的价值。

研究团队也在探索如何将靶向肿瘤的细菌改造成未来的治疗工具。这种“以菌为药”的方法在癌症治疗中大有前景，因为实体瘤通常对传统疗法具有耐药性。

不过，研究人员也承认，研究的局限性在于，实验条件（包括实验室细菌剂量和氧气水平）可能无法完全模拟人类肿瘤内复杂而动态的环境。这凸显了需要进一步研究以便更好地了解体内这些相互作用。