综述：代谢干预在葡萄膜黑色素瘤中的新兴作用

本综述系统阐述了葡萄膜黑色素瘤（UM）独特的代谢重编程机制，重点探讨了其依赖糖酵解（Warburg效应）、线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）、谷氨酰胺分解及脂肪酸氧化（FAO）的代谢可塑性，并指出靶向GNAQ/GNA11突变相关通路、BAP1缺失等驱动的代谢脆弱性，为开发新型诊断生物标志物及联合治疗策略提供了新方向。

代谢干预在葡萄膜黑色素瘤中的新兴作用

葡萄膜黑色素瘤（UM）是成年人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，因其侵袭性强、转移潜能高而构成重大临床挑战。尽管局部治疗有所进展，但转移性UM患者的生存率仍不理想，这凸显了对创新干预策略的迫切需求。

引言：认识葡萄膜黑色素瘤

UM起源于葡萄膜 tract的黑色素细胞，主要发生在脉络膜（占病例90%以上）。全球年新增病例约7000例，高加索人种占绝大多数。与皮肤黑色素瘤（CM）不同，UM更具转移倾向，尤其易转移至肝脏，约50%患者会发生转移，且转移后生存期常不足一年。UM的分子特征独特，常见G蛋白偶联受体亚基GNAQ和GNA11的激活突变，以及染色体3单体（M3）和BAP1肿瘤抑制基因的失活突变，这些改变与高转移风险密切相关。表观遗传调控，如DNA甲基化模式的改变，也在UM进展中扮演关键角色。

代谢重编程：癌细胞的能量策略

癌细胞通过代谢重编程满足其快速生长和存活的需求。UM细胞表现出显著的代谢可塑性，能够适应眼内营养和氧气受限的微环境。虽然实体瘤常依赖糖酵解（即Warburg效应）供能，但近年研究发现，线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）、谷氨酰胺分解和脂肪酸氧化（FAO）在UM进展和治疗抵抗中同样发挥重要作用。这种多样化的能量依赖提示，靶向代谢可塑性——无论是单独使用还是与现有疗法联合——可能成为一种可行的治疗策略。

关键代谢通路与分子基础

UM的代谢特征与其遗传改变紧密相连。致癌突变（如GNAQ/GNA11）通过影响线粒体功能和能量代谢，驱动代谢重编程。例如，这些突变可能增强OXPHOS或FAO，为肿瘤细胞在恶劣环境中提供生存优势。此外，BAP1缺失等改变也与独特的代谢表型相关，这可能是其高转移性的基础。

代谢物如何驱动癌症侵袭与转移

转移是一个多步骤过程，关键代谢物如丙酮酸、乳酸、谷氨酰胺、谷氨酸、胱氨酸和脂肪酸等，为癌细胞的迁移、血管内渗、循环中存活及远处器官外渗提供支持。例如，丙酮酸和乳酸代谢可通过激活特定分子和信号通路来增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。

治疗启示：靶向代谢通路的新策略

UM的代谢重编程和线粒体功能障碍为治疗干预提供了新的靶点。针对驱动肿瘤生长和转移的特定代谢脆弱性，有望提高现有疗法（如免疫治疗、放疗）的效果。由于UM细胞在肿瘤发展早期就表现出代谢改变，代谢物谱分析或可作为无创早期诊断方法。目前的研究方向包括开发抑制关键代谢酶（如参与糖酵解、OXPHOS、FAO或氨基酸代谢的酶）的小分子抑制剂，以及探索这些代谢靶向药物与免疫检查点抑制剂（如tebentafusp）或其他疗法的联合应用。

结论与未来方向

UM细胞经历了广泛的代谢重编程以支持其生存、生长和转移潜能。线粒体功能障碍、改变的脂质和氨基酸代谢以及代谢可塑性，共同使肿瘤细胞能够适应苛刻的肿瘤微环境。深入了解UM这些独特的代谢转变，对于开发新型有效的治疗策略至关重要。未来研究应聚焦于解析特定代谢通路在UM发生发展中的精确作用，并推动靶向代谢的个性化治疗进入临床实践。