嗜酸性粒细胞通过CD48-Als6轴在系统性念珠菌病中的保护作用机制研究

本研究针对系统性念珠菌感染中嗜酸性粒细胞作用机制不清的问题，揭示了CD48受体通过识别白色念珠菌Als6蛋白激活嗜酸性粒细胞免疫应答的新通路。研究人员通过体外实验和动物模型证实，该相互作用能显著抑制真菌生长并提高感染存活率，为真菌感染免疫治疗提供了新靶点。

在全球范围内，侵袭性真菌病每年导致约150万人死亡，世界卫生组织已将白色念珠菌列为"关键优先级"病原体。这种常见共生菌具有双重特性：既能诱导免疫保护，又会引发炎症反应。其形态转换能力（从酵母相到菌丝相）更增加了感染诊治的复杂性。尽管中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞在抗真菌防御中的作用已被广泛认知，但嗜酸性粒细胞——这类通常与过敏性疾病和寄生虫感染相关的先天免疫细胞——在真菌感染中的角色仍笼罩在迷雾中。

临床观察发现，侵袭性真菌感染患者的绝对嗜酸性粒细胞计数与血清(1,3)-β-D-葡聚糖水平显著相关，这暗示着嗜酸性粒细胞可能参与系统性念珠菌病的免疫应答。然而，嗜酸性粒细胞在抗真菌防御中的具体作用机制仍是未解之谜。

为揭开这一谜题，研究团队开展了一系列精细实验。他们首先观察到人类外周血嗜酸性粒细胞能迅速吞噬白色念珠菌酵母相，但被吞噬的真菌通过转变为菌丝相并分泌念珠菌溶素（candidalysin）毒素实现逃逸，导致嗜酸性粒细胞膜损伤和细胞死亡。有趣的是，这一"自杀式"防御过程中释放的嗜酸性粒细胞介质，特别是主要碱性蛋白1（MBP-1），能有效抑制白色念珠菌的生长和活力。

动物实验进一步证实了嗜酸性粒细胞的保护作用。嗜酸性粒细胞缺陷（ΔdblGATA）小鼠或经抗IL-5抗体处理的小鼠在系统性感染后，肾脏真菌负荷显著增加，存活率下降，血清IL-6水平升高而IFN-γ水平降低。这些结果明确表明嗜酸性粒细胞在防御系统性念珠菌病中发挥着不可或缺的作用。

研究的关键突破在于发现了CD48这一新型真菌识别受体。该受体在嗜酸性粒细胞及其他免疫细胞表面表达，能特异性结合白色念珠菌的凝集素样序列蛋白6（Als6）。通过流式细胞术、免疫荧光和BW报告基因系统等多种技术手段，研究人员证实CD48-Als6相互作用能激活嗜酸性粒细胞，导致Lyn磷酸化信号通路激活，进而介导抗真菌效应。

技术方法上，研究团队采用了多重实验策略：从健康志愿者外周血分离纯化嗜酸性粒细胞（纯度>98%）；构建CD48基因敲除小鼠模型；利用BW5147.3报告细胞系评估受体-配体相互作用；通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞因子水平；运用扫描电镜观察细胞-真菌相互作用超微结构；分析34例侵袭性念珠菌病患者的临床分离株。

嗜酸性粒细胞影响白色念珠菌生长的机制

研究发现白色念珠菌能诱导嗜酸性粒细胞脱颗粒（EPX释放）和细胞死亡（LDH释放）。MBP-1被鉴定为关键的抗真菌介质，能显著降低真菌活力。扫描电镜显示嗜酸性粒细胞能吞噬白色念珠菌并形成胞外陷阱（EETs）。虽然细胞松弛素D预处理仅部分减弱抗真菌效果，但念珠菌溶素在诱导嗜酸性粒细胞死亡中起重要作用。

嗜酸性粒细胞在系统性念珠菌病模型中的作用

嗜酸性粒细胞缺陷小鼠肾脏真菌负荷显著增加，存活率下降，伴随IL-6水平升高和IFN-γ水平降低。人体嗜酸性粒细胞在体外能产生IFN-γ，提示其可能调节抗真菌免疫应答。

CD48与白色念珠菌的相互作用

CD48在嗜酸性粒细胞表面表达，能结合白色念珠菌酵母相和菌丝相。CD48-/-小鼠的骨髓来源嗜酸性粒细胞丧失抗真菌能力，且感染后呈现更高真菌负荷和死亡率。临床分离株中55%显示CD48结合能力，证实这一相互作用的临床相关性。

CD48识别Als6作为白色念珠菌上的配体

通过Als基因家族敲除株筛选，发现Als5、Als6和Als7是CD48的潜在配体。Als6△/△突变株失去与CD48的结合能力，且CD48-/-小鼠感染该突变株后不再出现真菌负荷增加。这表明CD48-Als6轴是抗真菌防御的关键分子基础。

本研究首次系统阐明了嗜酸性粒细胞在系统性念珠菌病中的保护作用，揭示了CD48-Als6这一全新的宿主-病原体相互作用轴。这不仅深化了对真菌感染免疫应答机制的理解，也为开发针对侵袭性真菌病的新治疗策略提供了分子靶点。特别值得注意的是，随着抗嗜酸性粒细胞生物制剂（如美泊利单抗）在嗜酸性粒细胞相关疾病中的广泛应用，本研究结果提示需要密切关注这些药物治疗患者发生真菌感染的风险。

该研究由Ilan Zaffran、Pratibha Gaur等共同完成，发表于《Nature Communications》期刊，为真菌免疫学研究领域作出了重要贡献，为未来抗真菌药物研发和临床治疗策略优化提供了坚实的理论基础。