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多系统萎缩（MSA）是由α-突触核蛋白（aSyn）纤维异常聚集引起的神经退行性疾病，其病理特征包括胶质细胞包涵体（GCIs）和神经元核内包涵体（NIIs）。本研究通过合成aSyn纤维1B，发现其在小鼠脑内能够通过模板复制机制诱导MSA样病理，形成具有高度结构相似性的1B-P纤维。冷冻电镜分析表明，1B和1B-P纤维的折叠核心高度一致，且与MSA患者脑组织提取的纤维结构匹配，但存在关键氨基酸残基的差异。进一步实验证实，即使未经纯化处理的1B-P纤维也能通过脑组织匀浆液有效传播，并诱导NIIs和GCIs的典型MSA病理。这些发现揭示了aSyn纤维的模板复制机制及其在MSA病理传播中的核心作用，为开发靶向纤维结构的治疗策略提供了依据。
多重系统萎缩（Multiple System Atrophy, MSA）是一种快速进展的神经退行性疾病，其病因尚不明确，通常影响50至60岁的个体，并在十年内导致死亡。MSA的特征在于胶质细胞质内包含（Glial Cytoplasmic Inclusions, GCIs），这些包含物主要由纤维状α-突触素（α-synuclein, aSyn）构成。这种病理特征与朊病毒的传播模式有相似之处，这促使人们猜测MSA可能涉及类似朊病毒的分子机制。然而，尽管从MSA患者大脑中提取的纤维已经被结构表征，但它们是否能以蛋白质纯形式自我复制以及是否能在体内诱导GCIs仍然未被明确证实。相比之下，一种名为1B的合成纤维，由重组人类aSyn组装而成，不仅在体外能够自我复制，还能在小鼠体内诱导GCIs，这表明它与MSA具有直接相关性。但1B的原子结构尚未被深入研究，这一缺失限制了对其诱导GCIs的机制理解。
本研究首次报告了1B纤维和从1B注射后发展出GCIs的小鼠大脑中提取的1B诱导的纤维（1B
P）的高分辨率结构分析。结果显示，1B和1B
P的结构高度相似，且它们的折叠方式与患者大脑中观察到的MSA纤维的折叠方式非常接近。这一发现支持了体内发生的构象模板化和复制过程，从而导致纤维生长和包含物病理性积累。此外，将含有1B
P的小鼠大脑匀浆重新注射到新小鼠体内，能够再现与1B诱导相同的MSA样病理，进一步表明1B具有合成病原体的特性，能够在体内自我复制并诱导MSA样病变。这些发现为MSA的病理机制提供了新的视角，并可能为治疗策略提供重要线索。
在MSA中，GCIs主要出现在神经元和少突胶质细胞（OLs）中，尤其是在白质的髓鞘束中。这些包含物与其它散发性α-突触素病（如帕金森病或路易体病）相比，具有独特性。1B纤维诱导的GCIs在小鼠体内表现出与MSA相似的特征，包括其结构和分布模式。通过荧光寿命成像显微镜（FLIM）和共聚焦显微镜等技术，我们发现1B诱导的包含物在结构上与MSA的包含物相似，并且与某些合成纤维在体内的行为一致。此外，1B纤维在小鼠脑组织中表现出类似于MSA纤维的结构特性，如ThT（一种用于检测淀粉样蛋白的染料）不结合的特性，这可能是其致病性的重要特征。
进一步的结构分析表明，1B纤维的折叠结构包含两个相同的螺旋结构，每个结构由九个β片层组成。这些结构与从MSA患者大脑中提取的纤维相似，特别是那些包含封闭的N-和C-口袋的结构。N-和C-口袋的闭合可能与ThT的不结合有关，并且可能是1B纤维能够诱导GCIs的关键结构特征。此外，1B纤维在体内诱导的包含物表现出与MSA相似的组织学特征，包括其在神经元和OLs中的分布以及其在髓鞘束中的积累。这些发现表明，1B纤维的结构特征与MSA的病理过程密切相关，支持了其作为MSA样病原体的假说。
本研究还揭示了1B纤维在体内传播和复制的机制。通过比较1B和1B
P的结构，我们发现它们的折叠方式非常相似，但1B
P在某些区域表现出轻微的构象变化，这可能与体内环境的影响有关。这些变化并未显著影响1B纤维的致病性，反而可能表明其复制机制在体内具有一定的适应性。此外，1B纤维在体外和体内都能诱导相似的病理，这表明其复制过程是基于构象模板化的，而不仅仅是物理接触。
研究还探讨了1B纤维在体内传播的潜力。通过将含有1B
P的小鼠大脑匀浆重新注射到新的小鼠体内，我们观察到与1B直接诱导相同的病理特征。这表明，1B纤维的复制过程不仅限于体外，而且能够在体内持续传播。这一发现对理解MSA的传播机制具有重要意义，并可能为开发新的治疗方法提供新的思路。
此外，研究还揭示了1B纤维的某些结构特征可能与其在体内的高致病性有关。例如，1B纤维的折叠方式可能使其更容易在体内诱导包含物的形成，而这些包含物的结构特征可能与MSA的病理特征相似。这些结构特征可能与某些细胞清除机制的障碍有关，从而导致包含物的积累和神经元的损伤。因此，了解这些结构特征的分子基础对于开发针对MSA的治疗策略至关重要。
综上所述，本研究通过高分辨率结构分析和体内实验，揭示了1B纤维与MSA纤维之间的相似性，并表明1B纤维能够诱导与MSA相似的病理特征。这些发现不仅支持了MSA可能遵循类似朊病毒的分子机制，还为开发新的治疗方法提供了理论基础。进一步的研究将有助于揭示这些结构特征的具体作用，并探索如何利用这些信息来设计针对MSA的干预措施。
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