血液，是生命之河，在由血管构成的庞大网络里日夜奔流不息。这条生命之河承载着氧气、养分和免疫细胞，但也难免混入“泥沙”——病原体、凋亡细胞碎片或异常的内源性细胞。如何即时清除这些“杂质”，维持“河水”的纯净与“河道”（血管壁）的完整，是维持机体健康的关键。肝脏内的库普弗细胞和脾脏的红髓巨噬细胞承担着部分“清道夫”工作，但它们只守在自己特殊的“水闸”处，无法顾及遍布全身的数以万计普通血管。巡逻单核细胞虽然能在血管中巡视，但通常很快会穿出血管壁，进入组织分化，属于“流动哨兵”。那么，在血管的“主河道”内部，是否存在一支常驻的、专职的“水警”部队，24小时不间断地巡逻并维持秩序呢？这个问题一直悬而未决。近期，由Robin等人领导的研究团队在《自然·免疫学》杂志上发表论文，首次在斑马鱼中明确鉴定出这样一支常驻血管内部的巨噬细胞部队，并将其命名为血管驻留型巨噬细胞（blood vessel-resident macrophages, bMΦs），相关细胞群在小鼠中也得到了验证。这一发现填补了血管免疫学领域的一个重要空白。
为了深入探究这一问题，研究人员综合运用了多种前沿技术。在模式生物斑马鱼中，他们构建了多种报告基因品系，利用高时空分辨率的活体成像技术，对胚胎和成鱼的血管内细胞进行了动态追踪。通过流式细胞术分离特定细胞群，结合蛋白质组学（质谱分析）和单细胞RNA测序技术，对bMΦs进行了分子层面的精细鉴定。此外，还采用了基因敲低（吗啉寡核苷酸MO注射）、条件性基因敲除（csf1ra/b双突变体）以及光遗传学工具诱导特定细胞凋亡等方法，在功能上验证了bMΦs的起源与作用。在小鼠模型中，则通过静脉注射标记颗粒并结合多色流式细胞术分析，寻找并鉴定了保守的bMΦs样细胞群。
研究结果
1. 血管内存在一类能主动吞噬的独特细胞
研究人员将荧光标记的细菌、酵母聚糖或外源细胞注射入斑马鱼胚胎循环系统。令人惊讶的是，这些颗粒在30分钟内被一类具有异常明亮的mCherry信号（mCherrybright）的细胞特异性吞噬。这些细胞位于尾静脉丛血管腔内，并非嵌在管壁中，它们能以阿米巴样运动在管腔内壁爬行，甚至能短暂阻塞血流，显示出强大的内皮黏附能力。
2. mCherrybright细胞被鉴定为巨噬细胞
通过与其他报告基因品系杂交，发现这些mCherrybright细胞不表达中性粒细胞标记，但全部表达巨噬细胞标记。它们同时表达内皮细胞标记和巨噬细胞标记，但并非树突状细胞。研究人员因此将这类具有吞噬功能、表达内皮标记并被限制在血管内的巨噬细胞新群体命名为血管驻留型巨噬细胞（bMΦs）。
3. bMΦs维持血液稳态并对血管损伤做出快速反应
高分辨率成像显示，bMΦs能“拦截”循环中的红细胞和造血干祖细胞，经过短暂接触评估后，选择将其释放或吞噬，尤其倾向于清除体积异常增大的红细胞，扮演着血液“质检员”的角色。当研究人员使用光遗传学工具诱导特定内皮细胞凋亡时，bMΦs能迅速抵达损伤部位，高效清除内皮碎片，而组织巨噬细胞和中粒细胞则仅短暂停留，清除作用有限，表明bMΦs是应对内皮损伤的“第一反应者”。
4. bMΦs通过内皮-巨噬细胞转分化（EMacT）直接从血管内皮细胞产生
追踪观察发现，bMΦs在血液循环启动后不久，直接从背主动脉和后主静脉的管壁“萌出”进入血流。这个过程涉及内皮细胞的快速形态变化，直接转变为巨噬细胞，研究人员将其命名为内皮-巨噬细胞转分化。值得注意的是，bMΦs的产生依赖于髓系转录因子spi1b和irf8，但不依赖于造血干祖细胞生成所必需的runx1，这将其与经典的造血过程区分开来。
5. bMΦs的产生和功能独立于Csf1r
蛋白质组学和单细胞RNA测序分析显示，bMΦs不表达或低表达集落刺激因子1受体。在csf1ra和csf1rb双基因敲除的斑马鱼中，几乎所有的组织巨噬细胞都缺失，但bMΦs的数量、分布和功能（包括吞噬和损伤反应）均保持正常，这解释了为何依赖Csf1r报告基因的传统方法一直未能发现这类细胞。
6. 保守的bMΦs样细胞存在于小鼠体内
在小鼠模型中，研究人员在静脉注射酵母聚糖1小时后的血液中，鉴定出一类能吞噬颗粒、表型为CSF1R-/lowCX3CR1-CD11b+Ly6ChighCD31+的细胞。这类细胞在形态上也表现出伪足样突起，与斑马鱼bMΦs相似，且与已知的巡逻单核细胞、经典单核细胞及中性粒细胞均不同，表明bMΦs是一个在进化上保守的细胞群体。
结论与讨论
本研究首次系统性地鉴定并表征了一个全新的免疫细胞群体——血管驻留型巨噬细胞（bMΦs）。研究揭示了bMΦs具有双重功能：一方面，它们作为血液的“内在清洁工”，通过持续的巡逻、评估（“刷选”），选择性地清除循环中的外来病原体、异常或衰老的血细胞，是维持血液质量稳态的核心守卫；另一方面，它们作为血管的“快速反应部队”，在内皮损伤发生时第一时间抵达现场，清除细胞碎片，维护血管壁的完整性。bMΦs通过一种不依赖于Runx1和Csf1r的、全新的内皮-巨噬细胞转分化途径直接起源于血管内皮细胞，这为理解巨噬细胞的发育起源增添了第四种范式。此外，研究证实了bMΦs在斑马鱼和小鼠中均存在，意味着这一免疫监视机制在脊椎动物中很可能具有普遍性和保守性。
这项研究的发现具有重要的科学意义和潜在的临床价值。首先，它从根本上改变了我们对血管系统免疫监视的认知，揭示了血管腔内自身就存在一支常备的专职免疫部队。其次，由于bMΦs不依赖于Csf1r信号通路，这解释了为何过去基于该通路的巨噬细胞研究工具未能发现它们，提示在研究巨噬细胞相关生理病理过程时需考虑更全面的细胞来源。最重要的是，bMΦs在清除血液废物和修复血管损伤中的核心作用，使其成为治疗多种疾病的潜在新靶点，例如，针对败血症等血源性感染、血栓性疾病、动脉粥样硬化等血管炎症性疾病，甚至某些血液系统肿瘤，未来或可通过调节bMΦs的功能或利用工程化bMΦs来开发新型治疗策略。总之，这项研究开启了一扇通往血管免疫学新领域的大门，对未来心血管和血液疾病的研究与治疗将产生深远影响。
