TGF-β通过抑制T细胞的招募并引导具有免疫抑制作用的SPP1+巨噬细胞，在结直肠癌中形成双重免疫屏障

TGF-β通过抑制记忆CD8+T细胞招募和诱导SPP1介导的基质沉积及肿瘤相关巨噬细胞/成纤维细胞聚集，驱动肝转移癌免疫检查点阻断耐药，揭示跨免疫亚群协同抑制机制。

摘要

肿瘤微环境中转化生长因子β（TGF-β）信号通路的变化可预测肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）治疗的耐药性。尽管在鼠类癌症模型中抑制TGF-β能够增强ICB的治疗效果，但临床试验尚未证实其临床益处，这凸显了我们需要更深入地了解TGF-β在各种疾病环境中的免疫调节作用。通过使用晚期结直肠癌的小鼠模型和患者来源的数据，我们发现TGF-β在肝转移过程中通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应：它直接作用于T细胞，阻止外周记忆CD8⁺ T细胞的招募，从而降低ICB的治疗效果；同时，TGF-β还促使肿瘤相关巨噬细胞表达SPP1蛋白，进而抑制新进入的T细胞的克隆扩增。这种细胞外基质蛋白促进胶原蛋白的沉积以及肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞的聚集，最终导致肿瘤对ICB的耐药性。我们的研究揭示了TGF-β如何协调先天免疫系统和适应性免疫系统中的免疫抑制机制来促进肿瘤转移，为改善结直肠癌的免疫疗法提供了新的思路。