UBTF基因中的串联重复产生了依赖XPO1的核输出信号，这些信号揭示了白血病治疗的一种依赖性 开放获取（Open Access）

UBTF-TD急性髓性白血病亚型通过结构不稳定性和NES motif与XPO1相互作用，导致染色质异常结合和基因失调，抑制XPO1可减少肿瘤负担并促进分化。

摘要

UBTF串联重复（UBTF-TDs）是一种高风险的急性髓系白血病（AML）亚型。尽管menin抑制剂在UBTF-TD AML中显示出治疗潜力，但获得性耐药性仍然是一个挑战。在这里，我们利用蛋白质组学、表观遗传学和功能分析来揭示UBTF-TD白血病发生的机制。生化研究表明，UBTF-TDs会导致染色质结构不稳定，并产生核输出信号（NES）基序，这些基序能够与XPO1直接相互作用。在脐带血CD34+ UBTF-TD模型中，这些相互作用被证明可以驱动异常的染色质结合以及UBTF-TD肿瘤中失调基因的转录激活。通过突变实验，我们发现这些NES基序对于UBTF-TD蛋白在染色质中的定位、转录失调、细胞增殖和分化至关重要。在人类白血病的临床前UBTF-TD模型中，我们发现XPO1抑制剂能够干扰UBTF-TD蛋白在染色质中的定位，减轻肿瘤负担，并促进细胞分化。这些机制发现表明，XPO1抑制剂可能是治疗UBTF-TD AML的一种潜在方法。