采用“功能优先”方法筛选用于免疫治疗的靶向调节性T细胞的抗体 开放获取

研究通过分离肿瘤小鼠淋巴细胞并利用噬菌体抗体库和F.I.R.S.T.发现平台，筛选出24种靶向肿瘤Treg细胞的抗体，发现肿瘤特异性清除Treg的抗体通过结合ICAM-1独特表位实现选择性，验证了目标无关抗体发现策略的有效性。

摘要

尽管癌症免疫疗法取得了进展，但治疗反应仍然存在很大差异。其中一个影响因素是肿瘤微环境，特别是存在抑制性免疫细胞，如调节性T细胞（Treg细胞）。能够特异性地针对这些细胞，同时不干扰效应T细胞群体，是一种有吸引力的策略，可能有助于克服这些问题并改善治疗效果。为了生成针对肿瘤相关Treg细胞的抗体，研究人员从携带肿瘤的小鼠体内分离出淋巴细胞，并使用n-CoDeR噬菌体抗体库对其进行筛选。利用F.I.R.S.T.发现平台（该平台不依赖于具体靶点），在体外和体内模型中评估了这些抗体的组织选择性、细胞选择性以及清除Treg细胞和抑制肿瘤的能力。共鉴定出24种抗体，其特异性范围从泛T细胞抗体到针对Treg细胞或肿瘤Treg细胞的特异性抗体都有。这些单克隆抗体在肿瘤Treg细胞上的相对表达/结合情况并不能预测其后续清除Treg细胞的效果或肿瘤控制能力，而肿瘤Treg细胞的选择性才是关键因素。其中一种抗体表现出对肿瘤Treg细胞的特异性清除作用，同时对脾脏和血液中的Treg细胞没有影响。这种通过Fc:FcγR介导的肿瘤特异性Treg细胞清除机制对抗肿瘤效果至关重要。靶点解析显示，该抗体结合了ICAM-1上的一个独特表位，这可能是其选择性作用于肿瘤Treg细胞的机制。这些数据验证了不依赖具体靶点的发现方法作为识别新型治疗性抗体的有效途径。