RAS（ON）的多选择性抑制在NRAS突变黑色素瘤的临床前模型中驱动抗肿瘤免疫 开放获取

RMC-7977通过抑制MAPK信号通路和上调MHC及PD-L1蛋白，激活T细胞浸润，联合抗PD-1增强疗效，临床前数据支持其在NRAS突变黑色素瘤中的开发。

摘要

针对NRAS突变型黑色素瘤的靶向治疗仍是一个未满足的临床需求。在这里，我们证明了RMC-7977是一种临床前研究的RAS(ON)多选择性抑制剂，它属于试验药物daraxonrasib (RMC-6236) 的代表。RMC-7977能够在多种NRAS突变型黑色素瘤模型中引发强烈的抗肿瘤免疫反应。该药物通过抑制MAPK信号通路、上调主要组织相容性复合体（MHC）和PD-L1蛋白的表达，以及促进CD4⁺和CD8⁺ T细胞的浸润，从而实现肿瘤的快速消退。完全缓解依赖于适应性免疫，因为CD4⁺和CD8⁺ T细胞对延长生存期至关重要。治疗耐药性的表现为T细胞浸润减少、MHC I类抗原表达丧失以及髓系来源的抑制性细胞扩增。将RMC-7977与抗PD-1药物联合使用，可以增强细胞毒性T细胞的浸润，使髓系细胞重新编程为抗原呈递表型，并改善对PD-1阻断具有耐药性的模型的生存情况。与这些临床前数据一致，在一项正在进行的I/Ib期临床试验中，两名接受daraxonrasib治疗的NRAS突变型黑色素瘤患者也观察到了客观的临床反应。综上所述，这些数据支持继续对RAS(ON)多选择性抑制剂进行临床评估，以用于治疗NRAS突变型黑色素瘤。