一种新型双载荷ADC平台，整合了Exatecan和Triptolide以增强抗肿瘤疗效并克服耐药性开放获取

时间：2025年11月10日

来源：Molecular Cancer Therapeutics

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抗体偶联药物（ADC）通过双负载机制（拓扑异构酶I抑制剂exatecan和RNA聚合酶II抑制剂triptolide）协同抑制肿瘤细胞增殖，克服耐药性。实验证明该ADC在体外及活体模型中均显著抑制肿瘤生长，且安全性良好。

摘要

利用DNA拓扑异构酶I抑制剂（如deruxtecan和SN-38）的抗体-药物偶联物（ADC）显著提高了癌症治疗的疗效。然而，开发更有效的ADC以对抗耐药肿瘤仍然是一个关键挑战。ADC将拓扑异构酶I抑制剂exatecan和RNA聚合酶II抑制剂triptolide共价连接到同一抗体上，从而建立了针对肿瘤细胞的双重杀伤机制。通过优化连接子设计，这种双载药ADC实现了体内精确的药物递送。具体来说，triptolide首先被释放出来，以下调肿瘤细胞中应激反应蛋白热休克蛋白70和外排泵P-糖蛋白的表达，从而显著提高药物敏感性并有效克服耐药性；随后exatecan逐渐释放，进一步抑制肿瘤细胞的增殖和存活。实验结果表明，这种双载药ADC在体外细胞模型和体内异种移植模型（包括细胞系来源的异种移植模型和患者来源的异种移植模型）中均表现出显著的抗肿瘤活性，成功解决了传统单疗法中遇到的耐药性问题。此外，不符合良好实验室规范（Good Laboratory Practice）的毒性研究也证实了该ADC的安全性良好。总之，本研究提供了一种克服肿瘤耐药性的创新策略，显示出巨大的临床转化潜力，并为癌症患者带来了有希望的治疗结果和预后。