综述：头颈部鳞状细胞癌的新辅助免疫治疗：当前证据与未来展望

本综述系统梳理了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）新辅助免疫治疗（NIT）的最新临床研究进展。文章深入探讨了如何通过增强抗原呈递、优化T细胞启动与扩增、重塑肿瘤微环境（TME）等策略（如靶向PD-1/PD-L1、CTLA-4、CXCL12/CXCR4轴等）来提升NIT疗效，并指出了当前机制研究的局限性及未来个性化治疗（如联合表观遗传调控、新抗原疫苗等）的发展方向，为改善局部晚期HNSCC患者预后提供了重要见解。

头颈部鳞状细胞癌的治疗挑战

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，在全球范围内发病率位居第六。局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-HNSCC）的传统标准治疗方案是根治性手术联合术后辅助同步放化疗。然而，该策略下患者的中位无病生存期（DFS）仅18-24个月，5年总生存率（OS）低于50%。此外，传统治疗伴随显著的急性和慢性毒性反应，严重影响患者生活质量。术后放化疗虽能清除残留肿瘤细胞，但也可能诱导CD8⁺ T细胞耗竭和调节性T细胞（Tregs）扩增，导致免疫抑制性的“免疫荒漠”微环境，从而降低后续免疫治疗的应答率。

新辅助免疫治疗的兴起

新辅助治疗旨在缩小肿瘤体积、提高手术切除可能性并处理潜在微转移灶。然而，传统新辅助化疗在HNSCC中并未显示出明确的生存优势。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改变了HNSCC的治疗格局。基于PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗Pembrolizumab和纳武利尤单抗Nivolumab）在晚期HNSCC中显示的生存获益，新辅助免疫治疗（NIT）备受期待。NIT的核心科学假说包括“原位抗原启动”（术前肿瘤释放的抗原更易激活树突状细胞DC并启动系统性T细胞反应）和“免疫记忆保护效应”（新辅助PD-1抑制剂治疗可诱导抗原特异性记忆T细胞（Tmem）池的扩增，其效应在术后持续存在并能降低远处转移率）。

新辅助免疫治疗的安全性

大量临床研究证实，NIT在HNSCC患者中具有良好的安全性。其不显著增加手术延迟、围手术期并发症或肿瘤加速进展的风险。免疫相关不良事件（irAEs）大多可控，严重irAEs（如肺炎、结肠炎）发生率低，且绝大多数可通过规范管理实现临床缓解。

新辅助免疫治疗策略的探索

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  新辅助免疫单药治疗：早期临床试验如NCT02296684和NCT02641093证实了新辅助帕博利珠单抗在LA-HNSCC中的安全性和诱导病理学缓解的能力。单药治疗虽然毒性较低，但客观缓解率相对有限。
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  新辅助双免疫联合治疗：CTLA-4/PD-1双重阻断等联合策略通过协同机制增强疗效。例如，IMCISION试验显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab）相较于纳武利尤单抗单药，将主要病理缓解率（MPR）从17%提升至35%。剂量优化（如使用低剂量伊匹木单抗）可在保持疗效的同时降低严重irAEs风险。
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  新辅助免疫联合靶向治疗：免疫联合靶向药物（如西米普利单抗Cemiplimab联合西妥昔单抗Cetuximab）的策略显示出较高的病理缓解率和器官保留潜力，为部分患者提供了新的治疗选择。
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  新辅助免疫联合放疗：放疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过诱导局部和系统性抗肿瘤免疫反应增强免疫治疗效果。研究表明，立体定向体部放疗（SBRT）联合ICIs作为新辅助治疗可诱导高比例的病理完全缓解（pCR）和MPR，尤其在人乳头瘤病毒（HPV）阳性患者中效果显著。
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  新辅助免疫联合化疗：新辅助免疫化疗（NICT）是目前研究的热点。多项II期临床试验（如NCT03342911、NCT05522985等）表明，ICIs联合化疗方案（如紫杉醇/卡铂/顺铂）能显著提高pCR率和MPR率，并显示出生存获益的趋势。

如何提升新辅助免疫治疗的疗效？

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  增强抗原呈递：暴露肿瘤抗原性是关键。免疫原性细胞死亡（ICD）可释放肿瘤相关抗原（TAAs）和DAMPs，增强肿瘤免疫原性。cGAS-STING通路在病毒抗原（如HPV E6/E7）驱动的免疫应答中扮演重要角色。肿瘤突变负荷（TMB）和新生抗原多样性是T细胞克隆扩增的关键驱动因素。
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  优化T细胞启动与扩增：PD-1/CTLA-4双重阻断可协同增强抗肿瘤免疫。CTLA-4抑制剂通过耗竭肿瘤内Tregs等方式发挥作用。T细胞受体（TCR）克隆扩增的多样性与深度病理缓解和长期生存改善相关。单细胞测序技术有助于解析T细胞应答的动态特征。
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  重塑肿瘤微环境：将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”是提高疗效的核心。
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    恢复CD8⁺ T细胞浸润与功能：PD-1阻断可逆转T细胞耗竭状态，恢复其代谢和效应功能。耗竭T细胞具有异质性，前体耗竭T细胞（Tpex）仍具增殖和分化潜能。组织驻留记忆T细胞（TRM）的富集与良好预后相关。
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    耗竭免疫抑制细胞：靶向清除肿瘤内Tregs（如通过抗CTLA-4抗体）或抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）的功能（如使用CCR2抑制剂、IDO抑制剂），可以削弱免疫抑制，增强效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性。
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    破坏基质屏障和血管异常：癌相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌CXCL12等形成物理屏障，阻碍T细胞浸润。靶向CXCL12/CXCR4轴可破坏此屏障。血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可促进肿瘤血管正常化，改善免疫细胞浸润和功能。双重阻断VEGF和PD-1通路显示出协同抗肿瘤效应。

当前机制研究的局限性与未来方向

尽管循环或肿瘤内淋巴细胞（TILs）数量是预后指标，但其存在与免疫治疗应答不符的情况，提示TME复杂性、T细胞功能状态及肿瘤基因组特征等因素共同影响疗效。口腔微生物组与HNSCC发生发展及免疫治疗应答存在潜在关联，可能成为新的生物标志物或治疗靶点。表观遗传干预（如EZH2抑制剂、HDAC抑制剂）与ICIs联用显示出增强抗肿瘤免疫的潜力。个性化新抗原疫苗（如mRNA疫苗）与NIT结合，为诱导持久、特异性抗肿瘤免疫提供了新前景。

+ T细胞耗竭，PD-1阻断可部分逆转。（B）抗PD-1治疗驱动CD8⁺ T细胞浸润形成“免疫激活热点”。（C）耗竭CD8⁺ T细胞的异质性。（D）TRM细胞通过IL-15信号维持和自我更新。（E）Tregs的免疫抑制机制及靶向策略。（F）MDSCs的免疫抑制机制及干预手段。'>

结论与展望

新辅助帕博利珠单抗已被证实能改善LA-HNSCC患者的事件无生存期（EFS），为NIT在HNSCC的临床应用奠定了基础。未来需要更多高水平证据来验证联合策略的疗效和安全性。疗效评估存在挑战，影像学与病理学反应常不一致。未来的研究重点应转向NIT的个性化和精准化，通过整合肿瘤基因组、免疫微环境、宿主-微生物组相互作用等多维度数据构建预测模型，并开发新的联合策略（如靶向免疫微环境、调控微生物-免疫轴、联合表观遗传药物和新抗原疫苗等），从而实现从经验性广谱治疗向精准增效的转变。