VTX3232对NLRP3的抑制作用可以减轻炎症，从而降低肥胖雄性小鼠的体重、改善高血糖症状，并缓解肝脏脂肪变性

NLRP3炎症小体在代谢性炎症中起关键作用，VTX3232通过抑制该通路显著改善肥胖相关炎症和代谢紊乱，其效果在体内外实验中均得到验证，并与GLP-1受体激动剂产生协同作用。

Jennyfer Bultinck|Shendong Yuan|Ludovico Cantuti-Castelvetri|Lander Brosens|Debby Bracke|James Collins|Jens Goethals|Christina Christianson|John Nuss|Kathleen Ogilvie

Ventyx Biosciences, Inc. 地址：12790 El Camino Real, Suite 200, San Diego, CA 92130, USA

摘要

NLRP3炎性小体是一种关键的先天免疫传感器，能够调节对多种应激信号（包括代谢危险信号）的炎症反应。NLRP3的异常激活与2型糖尿病、动脉粥样硬化和神经退行性疾病等慢性疾病有关，这突显了NLRP3通路的广泛病理生理作用。在肥胖及其相关疾病的背景下，口服、选择性且能穿透血脑屏障的NLRP3抑制剂VTX3232能够有效抑制巨噬细胞和小胶质细胞在棕榈酸和胆固醇晶体等代谢应激因子刺激下释放促炎细胞因子（IL-1β、IL-18、IL-1α、IL-6和TNF）。此外，VTX3232还能阻断NLRP3介导的胰岛素抵抗现象，并在棕榈酸诱导的炎症中使肝细胞和脂肪细胞的急性反应及FGF-21分泌恢复正常。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，VTX3232通过抑制NLRP3降低了全身性和组织特异性炎症，表现为循环中的炎症介质减少、肝脏炎症减轻、脂肪组织中的冠状结构减少以及下丘脑胶质增生减轻。这些抗炎作用还伴随着体重、食物摄入量的改善，以及肥胖相关并发症（如高血糖、肝脏脂肪变性以及心血管和肾脏疾病标志物）的改善。值得注意的是，这些效应仅限于肥胖小鼠，而在正常小鼠中未观察到任何影响。当VTX3232与半谷氨酸肽-1受体激动剂（semaglutide）联合使用时，其抗炎作用具有叠加效应，表明两者具有互补的作用机制。总体而言，这些发现进一步证明了在肥胖等炎症性疾病中靶向NLRP3的生物学合理性，扩展了NLRP3在代谢性炎症中的作用，并强调了继续研究NLRP3通路作为心血管代谢疾病核心节点的重要性。