一种肿瘤选择性mRNA系统能够实现精准癌症治疗

mRNA技术实现靶向基因表达，新型系统SMRTS通过脂质纳米颗粒递送，在乳腺癌和结直肠癌模型中肿瘤抑制率达45%-93%，显著降低非靶向表达。该系统为精准mRNA治疗提供新工具。

Magdalena M. Żak | Jimeen Yoo | Alberto Utrero-Rico | Wencke Walter | Gayatri Mainkar | Matthew Adjmi | Ann Anu Kurian | Ashikur Rahaman | Daniel Lozano Ojalvo | Jordi Ochando | Torsten Haferlach | Ramon E. Parsons | Filip K. Swirski | Lior Zangi

美国纽约西奈山伊坎医学院心血管研究所

摘要

mRNA彻底改变了疫苗开发领域，其在COVID-19疫苗中展现了高效性和安全性，目前正被探索用于更广泛的治疗应用。然而，虽然疫苗依赖于广泛的抗原表达，但许多治疗策略——尤其是在肿瘤学领域——需要精确的、细胞选择性的基因表达。在这里，我们介绍了选择性mRNA翻译系统（SMRTS），这是一种多功能、经过工程改造的mRNA系统，能够在特定细胞群体中实现靶向基因表达。作为概念验证，我们分别针对乳腺癌和结肠癌开发了bcSMRTS和ccSMRTS两种变体。将SMRTS构建体封装在脂质纳米颗粒（LNP）中后进行系统递送，在4T1和MC-38肿瘤模型中，肿瘤特异性表达分别增加了114倍和141倍，同时将脱靶表达降低了380倍以上。Pten ccSMRTS的治疗应用使肿瘤生长抑制了45%，而与基于mRNA的抗检查点抑制剂抗体（modRNAbs）联合使用时，肿瘤抑制率可高达93%。除了肿瘤学领域，SMRTS还提供了一种新型的mRNA工具，为细胞选择性基因表达提供了灵活的系统。通过扩展mRNA治疗工具箱，SMRTS为基于mRNA的精准干预措施在多种疾病情况下的应用奠定了基础。